Bochum, 16. September 2013

Hemmung von PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9) durch humane, monoklonale Antikörper senkt die LDL-Spiegel sehr stark. PCSK9 bindet an den LDL-Rezeptor der Leberzellen und führt zu dessen Degradation. Seine Blockade erhöht die Rezeptorzahl, so dass vermehrt LDL-Cholesterin aus dem Blutstrom entfernt werden kann. Auf dem Europäischen Kardiologenkongress der ESC in Amsterdam Anfang September 2013 wurde über eine Analyse von vier Phase 2 -Studien mit einem Antikörper der Firma Amgen (AMG 145) berichtet (1). Auch auf dem Amerikanischen Kardiologenkongress (ACC) wurden schon im März 2013 ähnlich positive Ergebnisse mit einem PCSK9-Antikörper von Sanofi und Regeneron bekanntgegeben (2). Die Firma Pfizer arbeitet ebenfalls an diesem lipidsenkenden Prinzip (3).

F. Raal aus Johannesburg präsentierte in Amsterdam eine zusammenfassende Auswertung von vier verschiedenen Studien an insgesamt >1200 Patienten mit dem Amgen-Antikörper. Alle 4 Studien liefen über 12 Wochen. Zu Studienbeginn betrug LDL-Cholesterin 135 mg/dl / 3,5 mmol/l. Die Antikörperdosis von 140 mg, 2x monatlich injiziert, bewirkte eine 64%ige Reduktion von LDL-Cholesterin. Auch geringere Dosen waren gut wirksam. Mit 420 mg alle 4 Wochen wurde LDL-Cholesterin um 57% gesenkt. AMG 145 reduzierte dosisabhängig auch Apolipoprotein B und Lipoprotein(a) und erhöhte Apolipoprotein A1 und HDL-Cholesterin mäßiggradig.

Kommentar

Statine stellen nach wie vor den Eckpfeiler zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen dar. Man schätzt jedoch, dass etwa 20 % der Patienten diese nicht tolerieren und/oder damit den angestrebten Zielwert von < 100 mg/dl / 2,6 mmol/l oder gar < 70mg/dl /1.8 mmol/l nicht erreichen. Für diese Patienten böte sich durch die neuen Antikörper eine Alternative bzw. eine add-on – Möglichkeit. Freilich muss die Langzeitsicherheit und auch -wirksamkeit erst evaluiert werden. In den 2 Studien mit dem Sanofi-Regeneron-Antikörper, die auf dem 61. ACC-Kongress 2013 in den USA vorgestellt wurden, war es vermehrt zu Hautreaktionen an den Einstichstellen und 1 leukozytoklastischen Vaskulitis gekommen. Sechs Patienten der Verumgruppe brachen die Behandlung wegen unerwünschter Nebenwirkungen vorzeitig ab. Muskelbeschwerden traten nicht gehäuft auf.

In einem Gespräch mit heartwire (1) kritisierte Dr. Sanjay Kaul, Los Angeles, dass die vier Studien mit dem Amgen-Antikörper, die zusammen ausgewertet wurden, sehr heterogen gewesen seien: So wurden hyperlipidämische Patienten rekrutiert, die entweder noch keine Statine erhalten hatten oder bereits statinbehandelt waren, sowie Patienten mit heterozygoter familiärer Hyperlipidämie und auch solche mit Statinunverträglichkeit.

Generell stellte Dr. Kaul die „the lower the better“ – Hypothese bei der Lipidabsenkung zur Diskussion. Im Hinblick auf die Leitlinien des American College of Cardiology und der American Heart Association zur kardiovaskulären Sekundärprävention durch Anstreben eines LDL-Zielwertes < 100 mg/dl / 2,6 mmol/l oder noch tiefer sagte er, dass die Evidenzen dafür aus epidemiologischen, bildgebenden und Tierstudien stammten, nicht aber aus randomisierten Outcome-Studien. Somit handle es sich noch um eine Hypothese (1). Dennoch wird sich bei uns wohl jeder Arzt bemühen, diese Zielwerte zu erreichen.

Zwischen den Firmen Amgen, Sanofi und Pfizer hat ein heftiges Wettrennen begonnen. So baut beispielsweise Amgen bereits an drei Stellen Fabriken zur Herstellung des Antikörpers. Steven Nissen, Kardiologe aus Cleveland und Leiter einer Amgen-Studie sagte, die potenzielle Bedeutung für das öffentliche Gesundheitswesen sei „so heiss, dass es knistere“ (3)

Helmut Schatz

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