Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
(Prof. Helmut Schatz, Bochum)

Orale Insulingabe an Kinder zur Diabetes-Verhütung bei Verwandten von Typ-1-Diabetespatienten wirkungslos


Bochum, 25. November 2017:

Am 21. November 2017 erschien im Journal der Amerikanischen Ärztegesellschaft (JAMA) die Publikation der multizentrischen TrialNet Oral Insulin – Studie mit auch deutschen Teilnehmern  an insgesamt 560 Kindern und Adoleszenten (mittleres Alter 8.2 Jahre) mit Verwandten 1. oder 2. Grades mit Typ-1-Diabetes, die mindestens 2 diabetesspezifische Antikörper einschliesslich Insulinautoantikörpern aufwiesen und eine normale orale Glukosetoleranz hatten (1). Die 389 Teilnehmer des Hauptkollektivs der Studie zeigten bei einem initialen intravenösen Glukosetoleranztest eine normale 1. Phase der Insulinausschüttung. Randomisiert wurden täglich 5.7 mg orales Insulin oder Plazebo verabreicht.

Nach im Mittel 2.7 Jahren (Interquartilsabstand 1.5 – 4.6 Jahre) wurden von  389 Teilnehmern unter oralem Insulin bei 58 (28.5%) und unter Plazebo bei 62 (33%) ein Diabetes diagnostiziert. Dieser Unterschied war nicht signifikant, ebensowenig wie die Zeit bis zur Diabetesdiagnose (HR 0.87, 85% CI 0-1.2; p=0.21).

Bei den 55 Teilnehmern eines sekundären Stratums 1 mit gleichem Antikörperprofil, aber verminderter 1. Phase der Insulinsekretion  wurden unter oralem Insulin bei 13 (48.1%), unter Plazebo bei 19 (70.3%) ein Diabetes diagnostiziert, und mit oralem Insulin signifikant später (HR, 0.45; 95% CI, 0-0.82; p=0.006). Bei dem sekundären Stratum 2 mit gemischten Ausgangsbefunden ergab sich ebenso wie für die gesamte Kohorte von 560 Teilnehmern kein signifikanter Unterschied (HR 0.83; 95% CI, 0-1.07, p=0.11).

Kommentar

Diese Resultate sind nach den jahrzehntelangen Bemühungen um eine (Immun-) Prävention eines Typ-1-Diabetes bei Kindern und Verwandten von Typ-1-Diabetespatienten insgesamt enttäuschend, trotz eines geringen Nutzens mit Manifestationsverzögerung von etwa 2.5 Jahren bei 6 von 55 Kindern der Subgruppe mit initial verringerter Insulinsekretion.

Nach der Präsentation der Resultate der TrialNet Oral Insulin- Studie auf dem Amerikanischen Diabeteskongress 2017 in San Diego wurden trotz des negativen Resultats für das Hauptkollektiv die positiven Aspekte der Studie hervorgehoben wie etwa von Carla Greenbaum aus Seattle: „…nontheless this dramatic result in this subset of patient is something to follow up with in the future research“ (2).  Desmond Schatz aus Gainsville, Florida äusserte: „Delaying diabetes by a day, a week, a month is so clearly important. We have got to define this responders (2).

Bei kritischer Durchsicht dieses Beitrags wies Anette-Gabriele  Ziegler, München des weiteren darauf hin, dass die per protocol –Analyse (Supplement) gezeigt  habe, dass bei  <85% Adhärenz innerhalb der ersten 2 Jahre orales Insulin die Zeit bis zur Diabetesmanifestation signifikant verzögert hätte. Auch sei die Insulindosis sehr gering gewesen und eine höhere Dosis eventuell mehr bringen könnte.  Frau Professor Ziegler hat jahrzehntelang intensiv über die Immunvorgänge bei diesen Kindern und deren Beeinflussung, auch durch Stillen oder Ernährung geforscht. Schon 1989 startete sie mit ihren Mitarbeitern die BABYDIAB-Studie, weitere Untersuchungsreihen folgten wie die TEDDY-Studie, die Pre-POINT-Studie mit Insulinpulver bei 2-7 Jährigen und die Nachfolgestudie Pre-POINTearly an Kindern im Alter von 6 Monaten bis zu 2 Jahren mit erstgradigen Verwandten mit Typ-1-Diabetes.

Die Schlussfolgerungen der Autoren am Ende ihrer Publikation  lauten (1): „Among autoantibody-positive relatives of patients with type 1 diabetes, oral insulin at a dose of 7.5 mg/d, compared with placebo, did not delay or prevent the development of type 1 diabetes over 2.7 years. These findings do not support oral insulin as used in this study for diabetes prevention” (1).

Einschränkend muss  aber festgestellt werden, dass die TrialNet Oral Insulin – Studie ohne Berücksichtigung der der HLA-Genotypen erfolgte. Die Antikörper gegen den Zink-Transporter-8 (ZnT8) konnten auch nicht erfasst werden. So ist beispielsweise heute bekannt, dass bestimmte Varianten des Zinktransporter-Gens SLC30A8 das Diabetesrisiko beeinflussen (3). Die Reihenfolge des Auftretens von Diabetesantikörpern wurde ebenfalls nicht berücksichtigt. Die Suche nach einer Prävention des Typ-1-Diabetes wird also unter Berücksichtigung dieser und wohl auch noch neu zu entdeckender Faktoren weitergehen.

Helmut Schatz

Literatur

(1) Writing Committee for the Type 1 diabetes TrialNet Oral Insulin Study Group: Effect of oral insulin on prevention of diabetes in relatives of patients with type 1 diabetes. A randomized clinical trial.
JAMA. 2017; 318(19): 1891-1902. doi:10.1001/jama.2017.17070

(2) M. Busko: Oral insulin may delay type 1 diabetes onset in “responders”.
http://www.medscape.com/viewarticle/882029_print

(3) P. Achenbach et al.: Autoantibodies to zinc transporter 8 and SLC30A8 genotype stratify diabetes risc.
Diabetologia 2009. 52(9):1881-1888

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Publiziert am von Prof. Helmut Schatz
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