Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
(Prof. Helmut Schatz, Bochum)

Osteoporosemedikant Denusomab (Prolia®, XGEVA®) zur Betazellregeneration bei Diabetes?


Bochum, 17. September 2015:

Denusomab, ein monoklonaler Antikörper gegen RANKL (Receptor Activator of NFkappaB Ligand) ist bei uns als Medikament bei Osteoporose und bei Knochenmetastasen zugelassen. Es imitiert im Knochenstoffwechsel die Effekte von Osteoprotegerin (OPG). OPG hemmt die Osteoklasten und damit den Knochenabbau und greift in den das komplexe Zusammenspiel von Osteoklasten, Osteoblasten und Osteozyten, den „Coupling-Mechanismus“ ein.

Osteoprotegerin als universeller Mediator auch der Betazellproliferation wird bei schwangeren Mäusen durch plazentares Laktogen hochreguliert (1,2) und erhöht bei jungen, erwachsenen und schwangeren Mäusen die Betazellmasse. Es verzögert auch die Hyperglykämie bei diabetischen Mäusen. An menschlichen Betazellen in vitro stimulierte es deren Proliferation ohne Dedifferenzierung (2). OPG wirkt über einen recht komplizierten Mechanismus durch Modulation mehrerer Stoffwechselwege (über CREB und GSK9, hochreguliert durch plazentares Laktogen und Prolaktin) letztlich durch Bindung des RANKL welcher die Betazellproliferation hemmt (siehe Abbildung aus Lit. 2). Die Wichtigkeit des RANK-Weges zeigte ein prospektive, bevölkerungsbasierte Studie, in der hohe Serumspiegel von löslichem RANK ein unabhängiger Risikofaktor für Typ-2-Diabetes waren.

Abbildung 1 (aus Lit. 2)
denusomab

Diese ersten Tierexperimente und in vitro-Versuche deuten darauf hin, dass Denusomab, welches über Osteoklastenhemmung OPG erhöht, und in Zukunft bei Diabetes zum Einsatz kommen könnte. Auch beim Typ-1-Diabetes finden sich nach Jahrzehnten noch ruhende Betazellen, deren Aktivierung möglich erscheint (siehe Berichte über Aktivierung durch Tuberkulose (BCG)-Impfung, Lit. 3). Freilich gibt es zur Zeit keine Methode, um die exakte Betazellmasse beim Menschen messen zu können. Ein weiterer, möglicher Effekt von OPG wäre, wie im Tierexperiment gefunden, die Erhöhung der Insulinsensitivität bei insulinresistenten ob/ob Mäusen.

Es ist zu hoffen, dass dieser neue Therapieansatz Erfolg haben wird. Die Regeneration schlummernder restlicher Betazellen gerade beim Typ-1-Diabetes wäre ein Wunschziel aller Betroffenen. Jeffrey Brewer von der Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) meinte in Bezug auf die BCG-Impfung (3), dass „die Heilung des Typ-1-Diabetes in Reichweite rücke, es aber ein Marathon sein werde, kein Sprint“. Dies trifft gewiss auch auf Denusomab zu.

Helmut Schatz

Literatur

(1) Felizitas Schmitz et al.: Repurposing an osteoporosis drug for ß cell regeneration in diabetic patients.
Cell Metabolism, 7 July 2015. 22:58-59.
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2015.05.024

(2) Nagesha Guthalu Kondegowda et al.: Osteoprotegerin and denusomab stimulate human beta cell proliferation through inhibition of Receptor Activator of NF-kappaB Ligand pathway.
Cell Metabolism, 7 July 2015. 22:77-85.
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2015.05.021

(3) Helmut Schatz: Heilung eines Typ-1 Diabetes durch Tuberkuloseimpfung?
DGE-Blogbeitrag vom 25. August 2012

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Publiziert am von Prof. Helmut Schatz
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