Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
(Prof. Helmut Schatz, Bochum)

Entstehung des papillären Schilddrüsenkarzinoms aufgeklärt – der Durchbruch für die molekularpathologische Klassifikation von Schilddrüsenkarzinomen?


Publiziert von Prof. Dagmar Führer und Prof. Kurt Werner Schmid, Essen

Essen, 1. Dezember 2014:

Etwa 5.000 Neuerkrankungen an Schilddrüsenkrebs treten pro Jahr in Deutschland auf. Das papilläre Schilddrüsenkarzinom (PTC) ist der mit Abstand häufigste Schilddrüsenkrebs. Verschiedene Mutationsereignisse, allen voran somatische Mutationen im BRAF-Gen (V600E) können zu einer dauerhaften Aktivierung der MAPK-Kaskade führen und dadurch die Entwicklung eines PTC aus einer gesunden Schilddrüsenzelle verursachen. Von einem amerikanischen Konsortium wurden jetzt erstmals unter kombiniertem Einsatz modernster Hochdurchsatztechnologien (Whole Exome DNA Sequenzierung, SNP Arrays, RNA-Seq, miRNA-Seq, DNA-Methylierung) genetische Veränderungen bei papillären Schilddrüsenkarzinomen umfassend untersucht. Hierzu wurden 496 PTC-Proben analysiert. In 96,5% Fällen konnten somatische Mutationen identifiziert werden, darunter auch Mutationen in neuen Onkogenen (EIF1AX) oder neue Veränderungen in bekannten Genen wie RET, BRAF und ALK. Es zeigten sich 2 unterschiedliche molekulare Muster, zum einen BRAF-abhängige und zum anderen RAS-abhängige Profile, die jeweils exklusiv in den jeweiligen Tumorentitäten vorlagen. Für beide molekulargenetischen Cluster ließen sich grundlegende Unterschiede in der Signaltransduktion (MAPK und PI3K), der Differenzierung und der miRNA Muster in den Schilddrüsenkarzinomen zeigen. Die Autoren der am 23. Oktober 2014 in der Zeitschrift Cell publizierten Arbeit schlussfolgern, dass über die identifizierten molekularen Profile erstmals eine generelle genetische Klassifikation von Schilddrüsenkarzinomen realistisch wird und dies auch für die Therapieplanung zukünftig entscheidende Bedeutung hat.

Kommentar:

Die Arbeit von Thomas Giordarno und Koautoren hat wegweisenden Charakter. Nie zuvor wurde eine so große Anzahl von Schilddrüsenkarzinomen so umfassend genetisch untersucht. Ferner gelang es durch Hochdurchsatztechnologien erstmals, molekularpathogenetische Muster für die Entität papilläres Schilddrüsenkarzinom zu identifizieren. Bemerkenswert ist dabei die niedrige Anzahl an kumulativen Mutationsereignissen in PTC, die erklären könnte, warum die Biologie eines Schilddrüsenkarzinoms im Vergleich zu anderen Krebsarten eher „gutartiger“ ist und ein Großteil der Patienten durch die Schilddrüsenoperation und adjuvante Radiojodablation geheilt wird. Dazu passt auch, dass Mutationen im TERT Promoter-Gen, die mit einem aggressiven Verlauf eines PTC assoziiert zu sein scheinen, nur in einem kleinen Teil (< 10%) der PTC vorlagen. Dennoch bleiben noch viele Fragen offen, wie: was unterschiedet einen metastasierten von einem nicht-metastasierten Schilddrüsenkrebs, welche Ereignisse tragen dazu bei, dass ein Schilddrüsenkrebs auf eine Radiojodtherapie nicht mehr anspricht und vieles mehr, bis der Pathologe bereits anhand des OP-Präparates aussagen kann, wie der weitere Verlauf des Schilddrüsenkrebses wahrscheinlich aussehen wird. Dagmar Führer, Kurt Werner Schmid

Literatur:

Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma.
Cancer Genome Atlas Research Network. Electronic address: giordano@umich.edu; Cancer Genome Atlas Research Network.
Cell. 2014 Oct 23;159(3):676-90.

BRAF V600E and TERT promoter mutations cooperatively identify the most aggressive papillary thyroid cancer with highest recurrence.
Xing M, Liu R, Liu X, Murugan AK, Zhu G, Zeiger MA, Pai S, Bishop J.
J Clin Oncol. 2014 Sep 1;32(25):2718-26.

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