Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
(Prof. Helmut Schatz, Bochum)

Unter PCSK9-Hemmern signifikant gehäuft neurokognitive Nebenwirkungen


Bochum, 1. Februar 2017:

An die PCSK9-Hemmer, Medikamente zur Absenkung überhöhter LDL-Cholesterinspiegel, werden gegenwärtig grosse Hoffnungen geknüpft. Im Blog der DGE wurde mehrfach darüber berichtet (zuletzt Lit. 1-3). Bisher wurde nur über eine geringe Nebenwirkungsrate berichtet, meist über lokale Hautreaktionen an der s.c. Einstichstelle der Antikörper, aber auch über seltene neurokognitive Ereignisse. Jetzt erscheint im Januar 2017 eine Metaanalyse der Nebenwirkungen in 11 vorliegenden Studien, darunter den zwei großen Studien mit Alirocumab (Praluent® von Regeneron/Sanofi, ODYSSEY LONG TERM-Studie) und Evolocumab (Repatha® von Amgen, OSLER-Studie). Während sich bei den muskuloskelettalen Ereignissen und beim Schlaganfall kein Unterschied zu Plazebo zeigte, waren unter den PCSK9-Hemmern die schon vorher vereinzelte beobachteten neurokognitiven Ereignisse signifikant vermehrt (4).

Wurden alle 11 Studien zusammengenommen, so ergab sich für die neurokognitiven Ereignisse unter PCSK9-Hemmern eine Nebenwirkungsrate von 0.8% gegenüber Plazebo von 0.5%. Betrachtet man jedoch nur die beiden oben genannten großen Studien, die 65 % des gesamten Studienkollektivs ausmachten, so ergab sich eine Odds Ratio von 2.81, 95% CI 1.32 – 5.99, p=0.007 (siehe Tabellen 1 und 2, Daten aus Lit. 4)

Tabelle 1 und 2, erstellt vom Referenten

Kommentar

Verglichen mit dem zu erwartenden großen Nutzen der PCSK9-Hemmer ist die Nebenwirkungsrate neurokognitiver Störungen sehr gering. Dennoch sollte die Ärzteschaft diese immer im Auge behalten und die behandelten Patienten diesbezüglich sorgfältig überwachen. Immerhin ist aus Tabelle 2 zu ersehen, dass nicht nur Aufmerksamkeits- und Konzentrationsstörungen, sondern auch delirante Zustände und Demenz beobachtet wurden. Limitierend ist zu der Metaanalyse zu bemerken, dass die Patienten nicht vor Einleitung der PCSK9-Hemmer-Therapie neurokognitiv untersucht worden waren. Ausserdem sind unter den vergleichsweise wenigen neurokognitiven Ereignissen sehr unterschiedliche Manifestationsformen zusammengefasst (siehe Tabelle 2). Deshalb ist es richtig, dass mit Evolocumab die EBBINGHAUS –Studie läuft (5), die speziell die kognitive Gesundheit an einer Subgruppe der FOURIER-Studie (6) untersucht. Für Alirocumab wird ebenfalls eine systematische Studie zur Neurokognition durchgeführt werden.

Helmut Schatz

Literatur

(1) Helmut Schatz: Hinter die Kulissen geblickt: „Edler Wettstreit“ um die PCSK9-Hemmer.
DGE-Blogbeitrag vom 10.1.2017

(2) Helmut Schatz: PCSK9-Hemmung statt durch Antikörper mit siRNA-Technologie oder durch Impfung.
DGE-Blogbeitrag vom 19.10.2016

(3) Ulrike Schatz: Odyssey Escape-Studie: unter dem PCSK9-Hemmer Alirocumab konnte die LDL-Apherese bei ca. zwei Drittel der Patienten abgesetzt werden.
DGE-Blogbeitrag vom 5.9.2016

(4) A.R.Khan et al.: Increased risk of adverse neurocognitive outcomes with proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibitors.
Clin.Cardiovasc. Qual. Outcomes 2017 online. DOI:10.1161/CIRCOUTCOMES.116.003156.Article

(5) U.S. National Institutes of Health, ClinicalTrials.gov.: Evaluating PCSK9 Binding antiBody Influence oN coGnitive HeAlth in High cardiovascUlar Risk Subjects (EBBINGHAUS).
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02207634

(5) FOURIER-Studie: Wird auf dem Kongress des American College of Cardiology (ACC) in Washington, D.C. Mitte März 2017 vorgestellt werden

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Publiziert am von Prof. Helmut Schatz
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2 Antworten auf Unter PCSK9-Hemmern signifikant gehäuft neurokognitive Nebenwirkungen

  1. Helmut Schatz sagt:

    Katarakte bei sehr niedrigem LDL unter Alirocumab? In der Studie von Robinson et al. im JACC vom 5. Februar 2017 (online Ende 2016) werden mit Alirocumab bei 2x extrem tief gefundenem LDL <15 ng/ml (bei 9.4% der Pat. ) im Vergleich zu 2x tiefen Werten <25 mg/dl (bei 25.1% der Pat.) bei einer Propensity Score-Analyse erhöhte Katarakt-Raten gefunden (2.6% vs. 0.8%, HR 3.40, 95% CI 1.58 – 7.35). In dem Gesamtzkollektiv fand sich diesbezüglich kein Unterschied. Bezüglich neurokognitiver Ereignisse äusserte Prof. Ulrich Laufs gegenüber Medscape-Deutschland (Sabine Eckert vom 2. 2. 2017), dass nur "ein kleiner Trend hin zu nicht näher definierten neurokognitiven Symptomen unter Alirocumab in der ODYSSEY LONG-TERM Studie sowie der OSLER-Studie beobachtet wurde". Dies steht im Gegensatz zu den Resultaten in Tabelle 2 des obigen Blogbeitrags. Allerdings besteht eine gewisse Unklarheit darin, dass OSLER nicht mit Alirocumab, sondern mit Evolocumab durchgeführt wurde. Jetzt wird man noch gespannter auf die FOURIER- und später die EBBINGHAUS-Daten warten.

  2. Helmut Schatz sagt:

    Vorgestern gab Amgen vorab bekannt, dass in der FOURIER-Studie an >27.000 Patienten die primären und sekundären Endpunkte erreicht wurden und dass keine neuen Sicherheitssignale zu verzeichnen waren. Im Zusammenhang mit obigem Blogbeitrag samt Kommentar ist erfreulich, dass in der EBBINGHAUS-Studie, einer Subgruppe an ~1900 Patienten, auch der primäre Endpunkt erreicht wurde, d.h. eine Nicht-Unterlegenheit gegenüber Plazebo für die kognitive Funktion. Die genauen Daten werden während des Kongresses des ACC in Washington im März 2017 vorgetragen werden.

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