Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
(Prof. Helmut Schatz, Bochum)

Schilddrüsenhormone beeinflussen den Stoffwechsel über das autonome Nervensystem – der Hypothalamus als Schaltstelle?


Bochum, 7. Oktober 2014:

Eine Gewichtsabnahme ist ein klassisches Symptom für eine Hyperthyreose. Manche Patienten mit Hyperthyreose berichten jedoch über eine Gewichtszunahme (1, 2). Schilddrüsenhormone erhöhen den Energieverbrauch des Organismus und die Glukose-Utilisation (3), können jedoch gleichzeitig auch diabetogen wirken (4, 5). Die Lösung für diese scheinbaren Widersprüche liegt möglicherweise im Hypothalamus.

Miguel Lopez von der Universität Santiago de Compostela stellte auf der 38. Jahrestagung der European Thyroid Association 2014 die Ergebnisse mehrerer tierexperimenteller Studien zur zentralen Steuerung des Stoffwechsels durch Schilddrüsenhormone vor. Die Arbeitsgruppe zeigte, dass T3 die Aktivität der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) im Nucleus ventromedialis des Hypothalamus inhibiert und auf diese Weise indirekt die Aktivität des sympathischen Nervensystems enthemmt (10). Dadurch entkoppelt das braune Fettgewebe, das unabhängig davon auch durch peripher verfügbares T3 stimuliert wird (6–8) und nach neueren Untersuchungen auch bei erwachsenen Menschen vorkommt (9), die oxidative Phosphorylierung und erhöht auf dem Wege über zitterfreie Wärmebildung den Energieverbrauch, was letztlich zum Gewichtsverlust führt. Bei UCP1-KO-Mäusen ist die Entkoppelung der oxidativen Phosphorylierung nicht möglich, und hier ließ sich kein T3-Effekt nachweisen (10).

Gleichzeitig stimuliert T3 die mTOR-Aktivität in Zellen des Nucleus arcuatus. Konsekutiv kommt es zur vermehrten Nahrungsaufnahme. Über noch unbekannte Mechanismen wirken Schilddrüsenhormone auch auf den Nucleus paraventricularis, wodurch über das parasympathische Nervensystem die Glukoseproduktion in der Leber gesteigert wird. Dieser Effekt hängt nur vom zentralen T3-Spiegel ab und ist unabhängig von Plasmaspiegeln an T3, Insulin, Glukagon oder Cortisol.

Diese Ergebnisse zeigen, dass Schilddrüsenhormone ihre bislang verwirrenden metabolischen Effekte nicht nur auf peripherer Ebene ausüben, sondern dass wesentliche Effekte über den Hirnstamm vermittelt werden. Eine Schlüsselrolle scheint ein direkter Einfluss von T3 auf AMPK und mTOR, die beiden wichtigsten intrazellulären Energiesensoren, zu spielen. Genetische Unterschiede in der antagonistischen Redundanz der beiden Teile des vegetativen Nervensystems, aber auch die metabolische Programmierung des Hypothalamus und andere epigenetische Faktoren könnten entscheiden, ob die vermehrte Nahrungsaufnahme oder der hochregulierte Energieverbrauch überwiegen.

Johannes W. Dietrich, Bochum

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Literatur

(1) Jansson S et al.: Postgrad Med J. 1993 Feb;69(808):107-11. PMID 8506188

(2) Laurberg P et al.: Eur Thyroid J. 2012 Oct;1(3):159-67. doi: 10.1159/000342994. Epub 2012 Sep 22. PMID 24783015

(3) Matthaei S et al.: J Endocrinol. 1995 Feb;144(2):347-57. PMID 7706987.

(4) Goto H et al.: Life Sci. 1997;61(2):193-204. PMID 9217278.

(5) Brenta G et al.: J Thyroid Res. 2011;2011:152850. doi: 10.4061/2011/152850. Epub 2011 Sep 19. PubMed PMID: 21941681

(6) Martinez-deMena R et al.: Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002 May;282(5):E1119-27. PMID 11934678.

(7) Gereben B et al.: Endocr Rev. 2008 Dec;29(7):898-938. doi: 10.1210/er.2008-0019. Epub 2008 Sep 24. Review. PMID 18815314

(8) Dietrich JW et al.: J Thyroid Res. 2012;2012:351864. doi: 10.1155/2012/351864. Epub 2012 Dec 30. PMID 23365787

(9) Cypess AM et al.: N Engl J Med. 2009 Apr 9;360(15):1509-17. doi: 10.1056/NEJMoa0810780. PMID 19357406

(10) Miguel Lopez, Integration of thyroid and metabolic control in the hypothalamus, Vortrag am 6. September 2014, Eur Thyroid J, Vol 3, Suppl 1, 9, DOI:10.1159/000365243

Publiziert am von Dr. Johannes W. Dietrich
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8 Antworten auf Schilddrüsenhormone beeinflussen den Stoffwechsel über das autonome Nervensystem – der Hypothalamus als Schaltstelle?

  1. DrK sagt:

    Lässt sich o.g. auch auf thyroidektomierte Patienten anwenden?
    Kann es unter zu hoher t3-Substitution zu einer Gewichtszunahme kommen?

  2. DrK sagt:

    Wenn Schilddrüsenhormone diabetogen wirken, wird dann Patienten mit starker Gewichtszunahme eine Reduktion ihrer Medikamente empfohlen um dem entgegenzuwirken? Oder wird eine regelmäßige Kontrolle des Blutzuckers oder gar ein oGtt empfohlen?
    Wie entscheidet man, ob die Gewichtszunahme von zu viel oder zu wenig Hormonen kommt, wenn man Laborwerte für TSH, ft3 und ft4 im Normbereich hat?
    Vielleicht könnte noch jemand auch auf meine Frage vom August 2016 antworten.
    Vielen lieben Dank

    • Pragmatikus sagt:

      Wegen Übergewicht und Diabeteskontrolle (oGtt) : Statt an der Schilddrüsenhormondosis zu schrauben, an der „Kaloriendosis“ arbeiten und täglich die Waage verwenden.

      • DrK sagt:

        Es gibt viele Patienten, unter anderem Patienten mit unterdrücktem TSH bei Z.n. Ca , die über Gewichtszunahme ohne Änderung der Lebens- oder Ernährungsgewohnheiten klagen.
        So eine pauschale Antwort suggeriert , dass man die Belange der Patienten nicht ernst nimmt!
        Eine Beziehung zwischen dem SD- Stoffwechsel und dem Zuckerstoffwechsel besteht, daher solche Überlegungen.

  3. Man sollte nicht vergessen, dass die Körpermasse bzw. der BMI ein Resultat einer Vielzahl an Einflussfaktoren ist. Auf molekularer Ebene sind polymorphe Varianten zahlreicher Gene beschrieben, die Einfluss auf das Körpergewicht nehmen, auf mittlerer Ebene wären etliche Mediatoren und Hormone wie Neuropeptide Y, Agouti-related peptide, Endocannabinoide, melanozytenstimulierendes Hormon, Leptin, Ghrelin, Adiponektin und Insulin zu nennen und auf höherer Ebene kennt man etliche psychosoziale Randbedingungen im Sinne einer sog. Typ-2-Allostase, die entscheiden, ob man zu- oder abnimmt.

    Zur mittleren Ebene gehören eben auch Schilddrüsenhormone und das vegetative Nervensystem. Es wäre aber zu einfach, die ganze Aufmerksamkeit nur auf die Schilddrüse zu lenken. Hier ging es auch eher um manifeste Funktionsstörungen, bei denen auch die peripheren Schilddrüsenhormone pathologische Konzentrationen annehmen. Dabei führt eine Hyperthyreose typischerweise zu einer Gewichtsabnahme und eine Hypothyreose meist zu einer Zunahme, es kann aber, wie Miguel Lopez gezeigt hat, bei manchen Personen durch komplexe Interaktionen mit dem vegetativen Nervensystem auch umgekehrt sein [1, 2].

    Wenn T3 „zu hoch“ dosiert wird, wie Sie am 6. August 2017 geschrieben haben, dann können etliche Nebenwirkungen resultieren. Es wäre dann sicher zu erwägen, die „zu hohe“ Dosis zu reduzieren (wenn überhaupt eine Substitution mit T3 benötigt wird).

    Wie gesagt, es ist eher die Ausnahme als die Regel, dass Schilddrüsenhormone zu einer Gewichtszunahme führen. Ich würde deshalb bei einer Zunahme nicht automatisch die Dosis reduzieren, aber es ist dann sicher besonders sinnhaft, die Stoffwechsellage zu überprüfen – das gilt sowohl für die Versorgung mit Schilddrüsenhormonen als auch für die Glukosehomöostase.

    Schilddrüsenhormone haben tatsächlich auch innerhalb ihrer Referenzbereiche Auswirkungen (s. Blogbeitrag vom 19. September 2016, http://blog.endokrinologie.net/variation-von-schilddruesenhormonen-innerhalb-des-referenzbereichs-2702/ ). Manche Endokrinologen sind deshalb dazu übergegangen, nach Möglichkeit die Substitutionsdosis auf eine FT4-Konzentration in der Mitte des Referenzintervalls einzutitrieren. Aber auch das muss individuell entschieden werden. In der Nachsorge von Schilddrüsenkarzinomen gelten mitunter andere Referenzbereiche.

    Leider ist immer noch vieles unklar. Wir wissen nicht vorher, wer durch Schilddrüsenhormone zu- und wer abnehmen wird und wir kennen bei hypothyreoten Patienten nicht den individuellen Sollwert der Homöostase. Es wird zwar zu beiden Fragen intensiv geforscht und für die Rekonstruktion des Sollwerts wurde zwischenzeitlich auch ein prototypisches Verfahren entwickelt [3]. Allerdings ist die Reife für eine klinische Routineanwendung noch nicht erreicht.

    Die Sache wird auch dadurch komplizierter, dass sich Veränderungen des Gewichts durch sog. allostatische Reaktionen auch umgekehrt auf die Schilddrüsenhormone auswirken: Im Hungerstoffwechsel kommt es zu einem Low-T3-Syndrom, bei Adipositas wird oft ein High-T3-Syndrom beobachtet [4]. Diese Effekte haben teilweise kompensatorische Natur. Auch hier ist noch viel Forschungsarbeit notwendig.

    Literatur

    1. Martínez-Sánchez N, Seoane-Collazo P, Contreras C, Varela L, Villarroya J, Rial-Pensado E, Buqué X, Aurrekoetxea I, Delgado TC, Vázquez-Martínez R, González-García I, Roa J, Whittle AJ, Gomez-Santos B, Velagapudi V, Tung YCL, Morgan DA, Voshol PJ, Martínez de Morentin PB, López-González T, Liñares-Pose L, Gonzalez F, Chatterjee K, Sobrino T, Medina-Gómez G, Davis RJ, Casals N, Orešič M, Coll AP, Vidal-Puig A, Mittag J, Tena-Sempere M, Malagón MM, Diéguez C, Martínez-Chantar ML, Aspichueta P, Rahmouni K, Nogueiras R, Sabio G, Villarroya F, López M. Hypothalamic AMPK-ER Stress-JNK1 Axis Mediates the Central Actions of Thyroid Hormones on Energy Balance. Cell Metab. 2017 Jul 5;26(1):212-229.e12. doi: 10.1016/j.cmet.2017.06.014. PMID: 28683288. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28683288

    2. González-García I, López M. UCP1 and T3: A key „(un)couple“ in energy balance. Temperature (Austin). 2016 Aug 5;4(1):18-20. doi: 10.1080/23328940.2016.1220351. PMID: 28349091. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28349091

    3. Dietrich JW, Rigas N, Fotiadou E, Landgrafe-Mende G, Klein HH, Leow MKS, Goede SL. Die Rekonstruktion des Sollwerts der Schilddrüsenhomöostase – ein Weg zur personalisierten Therapie der Hypothyreose. In: Führer D. Schilddrüse 2015 – Personalisierte Schilddrüsenmedizin. Lehmanns Media, Berlin 2016. 107-16

    4. Chatzitomaris A, Hoermann R, Midgley JE, Hering S, Urban A, Dietrich B, Abood A, Klein HH, Dietrich JW. Thyroid Allostasis-Adaptive Responses of Thyrotropic Feedback Control to Conditions of Strain, Stress, and Developmental Programming. Front Endocrinol (Lausanne). 2017 Jul 20;8:163. doi: 10.3389/fendo.2017.00163. PMID: 28775711. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28775711

  4. Maja5 sagt:

    Sehr geehrter Dr. Dietrich,

    vielen lieben Dank für die Erklärungen.

    Für die Gewichtszunahme bei einer Hypothyreose ist nicht immer die wachsende Fettmasse verantwortlich. Mittlerweile ist es bekannt, daß in einer Hypothyreose der Abbau von Glykosaminglykanen gestört ist. Die wachsende Muzinablagerungen (s.g. Myxödem) sind für die Retention des Wassers verantwortlich. Das Gewicht steigt.

    Es wäre sehr interessant zu erfahren, ob es schon bekannt ist, wodurch genau der Abbau des muzinösen Gewebe gesteuert wird. Neue Erkenntnisse zu diesem Thema hätten bei der Beurteilung der hormonellen Versorgung einen enormen Potential, da objektiv einfach (und kostenlos) feststellbar.

    Lt. Dr. Hertoghe sollte sich das Myxödem, bei adequater Behandlung, zurückbilden. Bildet sich nicht zurück, ist die Behandlung nicht adequat/ausreichend.

    Gibt es zu dem Thema neue Erkenntnisse/Literatur?
    MfG
    Maja

    • Zur Pathophysiologie des klassischen Myxödems gibt es ein paar Untersuchungen, die aber meines Wissens allesamt schon ziemlich alt sind. Eine Ausnahme bildet das immunvermittelte, z. B. prätibiale, Myxödem beim M. Basedow – hier ist aber der Mechanismus teilweise anders. Eine gemeinsame Teilstrecke könnte die Aktivierung des TSH-Rezeptors bilden (über hohe TSH-Konzentrationen beim klassischen Myxödem auf dem Boden einer Hypothyreose und über TSH-Rezeptor-Autoantikörper beim M. Basedow). Es gibt aber auch Effekte durch niedrige Schilddrüsenhormonkonzentrationen selbst, die natürlich fast nur das klassische Myxödem betreffen.

      Das Myxödem selbst kann durchaus schwere Nebenwirkungen haben, unabhängig von den sonstigen Problemen, die eine Hypothyreose aufwirft. Man kennst das gut von der endokrinen Orbitopathie und anderen Komplikationen des M. Basedow. Weniger bekannt ist, dass auch das klassische Myxödem sogar lebensbedrohliche Folgen haben kann. Es gibt etliche Fallbereichte über ein Compartment-Syndrom durch ein Myxödem [1-4], und unsere Arbeitsgruppe hat mal den Fall eines kardiales Myxödems [5] mit notwendiger intensivmedizinischer Therapie beschrieben.

      Es ist gut denkbar, dass auch ein Myxödem zur Gewichtszunahme beiträgt. Ich kann Ihnen aber nicht sagen, in welchem Ausmaße und ob das viel oder wenig in Relation zur Fettmasse ist.

      Literatur

      1. Thacker AK, Agrawal D, Sarkari NB. Bilateral anterior tibial compartment syndrome in association with hypothyroidism. Postgrad Med J. 1993 Nov;69(817):881-3. PMID 8290438. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8290438/

      2. Hsu SI, Thadhani RI, Daniels GH. Acute compartment syndrome in a hypothyroid patient. Thyroid. 1995 Aug;5(4):305-8. PMID 7488873. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7488873

      3. Musielak MC, Chae JH. Hypothyroid-induced acute compartment syndrome in all extremities. J Surg Case Rep. 2016 Dec 20;2016(12). pii: rjw215. doi: 10.1093/jscr/rjw215. PMID 28003319. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28003319/

      4. Modi A, Amin H, Salzman M, Morgan F. Acute compartment syndrome caused by uncontrolled hypothyroidism. Am J Emerg Med. 2017 Jun;35(6):937.e5-937.e6. doi: 10.1016/j.ajem.2016.12.054. PMID 28043728. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28043728

      5. Chatzitomaris A, Scheeler M, Gotzmann M, Köditz R, Schildroth J, Knyhala KM, Nicolas V, Heyer C, Mügge A, Klein HH, Dietrich JW. Second degree AV block and severely impaired contractility in cardiac myxedema: a case report. Thyroid Res. 2015 May 19;8:6. doi: 10.1186/s13044-015-0018-2. PMID 26000037. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26000037

  5. Maja5 sagt:

    Vielen herzlichen Dank, Herr Doktor.

    Also wilrklich nichts Neues. Ich könnte mich allerdings als ein Studienobjekt hinstellen, da keine der Konklusionen aus den Studien scheint sich zu bestätigen: TSH unter Substitution schon lange suprimmiert, keiner der drei Antikörper erhöht und die freien Werte alles andere, als niedrig. Das Myxödem an den Extremitäten (kein prätibiales) scheint bei mir die letzte Bastion einer Hypothyrose zu sein (kein Übergewicht!). Abgesehen von der Ungewissheit, ob und wie es sich auf die inneren Organe auswirkt. Die große Frage ist, ob es tatsächlich daran liegt.
    Stützt man sich auf die 100 Jahre alten Beobachtungen des Dr. J. Hertoghe, solten sie sich zurückbilden, wenn Euthyreose eintritt. Allerdings hat er tierische Schilddrüsenpräparate bei der Behandlung angewendet, daher kann man auch vermuten, daß bei einer T4/T3-Therapie eins, oder auch mehrere, von den „kalten“ Hormonen fehlt/fehlen.
    Eine schwierige Geschichte.

    Herzlichen Dank nochmals und viele Grüße
    Maja

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