Bochum, 19. September 2016:

Während des 52. Europäischen Diabeteskongresses in München wurde am 16. September 2016 die SUSTAIN6-Studie mit dem GLP-1-Analog Semaglutide von Novo Nordisk vorgestellt und zeitgleich im New England Journal of Medicine online publiziert (1). Semaglutide, ein >90% zu humanem GLP-1 homologes Molekül mit einer Halbwertszeit von etwa 7 Tagen wurde 1x wöchentlich (in 2 Dosierungen) 2 Jahre lang im Vergleich zu Plazebo in je etwa 1600 Typ-2-Diabetespatienten mit etablierter kardiovaskulärer oder/und renaler Erkrankung subkutan injiziert. Der primäre kardiovaskuläre Komposit-Endpunkt, der Zeit bis zum ersten Auftreten eines nicht-tödlichen Herzinfarktes, nicht-tödlichen Schlaganfalls oder kardiovaskulären Todes wurde um 26% signifikant gesenkt.

Dieses Resultat wurde vor allem durch eine Verringerung der nicht-fatalen Schlaganfälle erzielt, die um 39% signifikant seltener auftraten, während die Verringerung nicht-tödlicher Herzinfarkte um 26% nicht-signifikant war und kein Unterschied zwischen der Semaglutide- und der Plazebogruppe im kardiovaskulären Tod bestand. Auch die Gesamtmortalität war nicht unterschiedlich. Die Rate des Neuauftretens oder der Verschlechterung einer Nephropathie lag unter Semaglutide deutlich niedriger, hingegen kam es unter dem GLP-1-Analog zu einer signifikanten Verschlechterung einer Retinopathie. HbA1c und Körpergewicht nahmen unter Semaglutide gegenüber der Plazebogruppe stark ab. An Nebenwirkungen kam es häufiger zu den bei GLP-1-Agonisten bekannten gastrointestinalen Beschwerden, geringen Anstiegen der Pulsrate und zu erhöhten Amylase- und Lipasewerten. Pankreatitiden traten in beiden Gruppen gleich häufig auf, unter Semaglutide wurde 1x, unter Plazebo 4x ein Pankreaskarzinom diagnostiziert. Die Gesamtrate maligner Erkrankungen war nicht unterschiedlich.

Kommentar

Die SUSTAIN6-Studie war als non-inferiority-Studie gemäss der FDA-Vorgabe von 2008 geplant, aber so gepowert, dass man eine kardiovaskuläre Risikoabsenkung nachweisen konnte. Sie hatte im Vergleich zu den beiden anderen bisherigen Studien über das kardiovaskuläres Outcome unter Antidiabetika (2-5) weniger Patienten und eine kürzere Laufzeit. Das FDA-Ziel wurde erreicht und es ergab sich auch ein kardiovaskulärer Vorteil für den primären Komposit-Endpunkt, wenn auch die Herzinfarktabnahme keine Signifikanz erreichte und der fehlende Unterschied sowohl der Gesamt- als auch der kardiovaskulären Mortalität weiter erklärungsbedürftig bleibt. Es ist freilich verständlich, dass eine günstige Beeinflussung der Arterioseprogression längere Zeiträume braucht als 2 Jahre. Die Besserung der renalen Prognose ist erfreulich. Die signifikante Retinopathieverschlechterung gibt jedoch Anlass zu ernsteren Bedenken: Diese Tendenz wurde auch in der LEADER-Studie mit Liraglutid beobachtet. Als Erklärung wurde die schon lange bekannte ungünstige Wirkung einer raschen Blutzuckerabsenkung, wie es auch bei SUSTAIN6 der Fall war, angeboten. Möglicherweise sind aber auch noch andere pathogenetische Mechanismen beteiligt.

Insgesamt liegt diese Studie mit Semaglutide, wenn auch mit Design-bedingten Unterschieden auf der gleichen Linie wie die LEADER-Studie mit Liraglutide (2-4). Es ist zu hoffen, dass bald auch die in der EMPA-REG- OUTCOME –Studie gefundenen positiven kardiovaskulären Effekte von Empagliflozin (5) mit einem anderen Gliflozin für diese Gruppe von Antidiabetika bestätigt werden. Wenn die Substanzen dann hoffentlich bald billiger werden sollten – Semaglutide ist zur Zeit noch gar nicht zugelassen – könnte man tatsächlich von einer „Neuen Ära“ der Diabetestherapie“ (4) sprechen.

Helmut Schatz

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