Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
(Prof. Helmut Schatz, Bochum)

Kein kardiovaskuläres Sicherheitssignal in TOSCA.IT-Studie mit Sulfonylharnstoffen und Pioglitazon. Kein kardiovaskulärer Nutzen in EXSCEL-Studie mit GLP-1-Analog Exenatide


Europäischer Diabeteskongress, Lissabon, 11.-15. September 2017, Teil I

Bochum, 18. September 2017:

TOSCA.IT: In dieser head-to head- Studie an  3028 Typ-2-Diabetespatienten von 2008-2015, die mit Meformin ungenügend eingestellt waren (1535 als add-on Pioglitazon, 1493 als add-on Sulfonylharnstoffe) wurde nach im Mittel 57 Monaten der primäre kardiovaskuläre (CV) Endpunkt (Gesamtmortalität, nicht-tödliche Herzinfarkte und Schlaganfälle oder dringend erforderliche koronare Revaskularisation)  von 105 Patienten (1.5 pro 100 Personenjahre) unter Pioglitazon und von 108 (1.5 pro 100 Personenjahre ) unter Sulfonylharnstoffen erreicht (Hazard Ratio 0.96, 95% CI 0.74-1.26, p=0.79). Zu Beginn der Studie hatten nur 11% der Teilnehmer ein CV Ereignis gehabt. Hypoglykämien traten unter Pioglitazon in 10%, unter Sulfonylharnstoffen in 34% auf (p=0.0001). Eine mäßige Gewichtszunahme (weniger als   2 kg) fand sich in beiden Gruppen. Die Erstautorin der zeitgleich erschienen Publikation im Lancet – Diabetes&Endocrinology, Olga Vaccaro (1)  sagte: „If used appropriately, in terms of patient selection an dose, both pioglitazone and a sulfonylurea ( glimepiride ore gliclacide) as an add-on to metformin are associated with similarly low rates of CV events and few clinically relevant side effects“. Der Vorsitzende Rury Holman sagte: „This is a vote of confidence for sulphonylureas and pioglitazone. You could use these data to perhaps finesse which patients you might give them to”. Er bemerkte aber auch, dass die Studie nicht genügend Power hatte, da weniger CV Ereignisse als angenommen eingetreten waren. Auch könne das insgesamt günstige CV Outcome  eher  auf Metformin als auf die add-on – Medikamente zurückzuführen sein.  Marja-Riitta Taskinen fasste zusammen: “There are no reductions in CV effect based on the TOSCA trial, but CV safety is fine (2).

EXSCEL: Von 2010-2015 wurden 14.728 Typ-2-Diabetespatienten aufgenommen, von denen, wie geplant, >70% schon ein CV Ereignis hatten. 7356 wurden mit Exenatide (1x wöchentlich 2 mg Bydureon® s.c.) und 7396 mit Plazebo behandelt, zusätzlich zu ihren anderen, spezifizierten Diabetestherapien. Der primäre Komposit-Endpunkt (CV Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt oder Schlaganfall) wurde von 839 Patienten (11.4%, 3.7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) unter Exenatide,  und von 905 Patienten (12.2%, 4.0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre)  unter Plazebo erreicht (Hazard Ratio 0.91; 95% CI, 83-1.00), in der intention-to-treat-Analyse für nonferiority p< 0.001, für superiority p=0.06. Zusammenfassend wird festgestellt – auch in der zeitgleich erschienenen Publikation mit Rury Holman als Erstautor (3) – dass Exenatide 1x wöchentlich kein gesteigertes CV Risiko gezeigt hatte. In der Publikation (3) werden mögliche Ursachen dafür diskutiert, dass von den bisher geprüften GLP-1-Studien zwei einen CV Vorteil (LEADER und SUSTAIN 6) und zwei keinen (ELIXA und EXSCEL) ergeben hätten: So bestanden Unterschiede in der Dauer, im Ausgangs-HbA1c,  in der Zahl der Therapieabbrüche und auch in den niedrigen Ereignisraten in den Plazebogruppen. Francesco Giorgino aus Bari als eingeladener Kommentator betonte in Lissabon, dass neben der Enttäuschung über einen fehlenden CV Nutzen von Exenatide als Positivum  anzuführen sei, dass zunächst auch kein CV Schaden aufgetreten war, und auch kein erhöhtes Risiko für Herzinsuffizienz, Pankreaskrebs oder Pankreatitis gefunden wurde. Es hätte eine Verminderung der Gesamtmortalität  bestanden sowie ein potenzieller CV Nutzen in der Subgruppe der älteren Patienten ab dem 65. Lebensjahr (4).

Kommentar

Dass in der TOSCA-Studie kein CV Risiko für Sulfonylharnstoffe gefunden wurde, steht der in Deutschland vielfachen „Verbannung“ dieser weltweit immer noch breit eingesetzten – und billigen! – Gruppe von Antidiabetika entgegen. In die Studie wurden Patienten mit geringen CV Ereignissen (11%) aufgenommen. Eine der Schlussfolgerungen war daher, dass man nicht mehr für alle Typ-2-Diabetespatienten ein starres Schema der Therapie-Eskalation anwenden solle, sondern die Antidiabetika individuell und personalisiert aussuchen solle. Der Referent konnte keine Ursache dafür finden, dass in TOSCA der CV Tod nicht im primären, sondern nur im sekundären Komposit-Endpunkt aufgeführt war. Warum? In der EXSCEL-Studie war er im primäre Komposit- Endpunkt enthalten.

EXSCEL unterschied sich stark von TOSCA: Über 70% hatte hier ein CV Ereignis in der Vorgeschichte, in TOSCA waren es nur 11%. Erfreulich an EXSCEL war, dass sich kein Pankreasrisiko gezeigt hatte. Zur Frage der Induktion von in Tierversuchen gesehenen medullären Schilddrüsenkarzinomen durch Exenatide konnte keine Aussage gemacht werden, da Patienten mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte von C-Zellkarzinomen oder multiplen endokrinen Neoplasien Typ 2 oder einem Calcitoninspiegel über 40 ng/L ausgeschlossen worden waren.

Helmut Schatz

Literatur

(1) Olga Vaccaro et al.: Effects on the incidence of cardiovascular events of the additioin of pioglitazone versus sulphonylureas in patients wirth type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomized, multicentre trial.
LANCET Diabetes & Endocrinology online September 13, 2017.
DOI: http:dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30317-0

(2) Marlene Busco: „Vote of confidence for sulfonylureas and pioglitazone” in TOSCA IT.
http://www2.medscape.com/viewarticle/885626_print

(3) Rury R. Holman et al.: Effect of once-weekly exenatide on cardiovasculoar outcomes in type 2 diabetes.
New Engl. J. Med. Online September 14, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1612917

(4) Lisa Nainggolan: EXCSEL: “Disappointment” spurs discussion on GLP-1 Agonists in Diabetes.
http://www.medscape.com/viewarticle/885699_print

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Publiziert am von Prof. Helmut Schatz
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