Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
(Prof. Helmut Schatz, Bochum)

Welcher hypothyreote Patient profitiert von einer T3-Therapie?


Bochum, 19. September 2017:

Weltweit und auch in den Kommentaren zu den Beiträgen im Blog der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie wird kontrovers diskutiert, wie eine Hormonersatztherapie bei einer Hypothyreose zu gestalten ist. Besteht das Optimum in einer Monotherapie mit L-Thyroxin (weil andere Schilddrüsenhormone wie T3 und 3,5-T2 daraus in peripheren Organen gebildet werden und man dem Organismus so eine Möglichkeit zur Selbstregulation belässt) oder in einer Kombinationstherapie aus L-T4 und L-T3 (weil bei Patienten mit Hypothyreose weniger T3 als bei Gesunden gebildet wird) oder gar in der Einnahme von getrockneten Schweineschilddrüsen (natural desiccated thyroid, weil damit verschiedene Schilddrüsenhormone in einem „natürlichen“ Verhältnis zugeführt werden). Eine Metaanalyse hatte vor 11 Jahren keinen Vorteil einer Kombinationstherapie gesehen und daher eine Monotherapie mit Levothyroxin als Standardtherapie der Hypothyreose empfohlen (1). Zuletzt haben sich allerdings zunehmend Hinweise darauf ergeben, dass möglicherweise eine Subgruppe der Erkrankten doch von einer Kombinationstherapie aus T4 und T3 profitiert (2). Diese Gruppe könnte einen wesentlichen Anteil jener etwa 10% der Hypothyreoten ausmachen, die trotz einer normalen TSH-Konzentration unter Substitution mit L-T4 an einer schlechten Lebensqualität leiden (3, 4). Leider ist es aber nach wie vor schwierig, abzuschätzen, wer zur Gruppe derjenigen gehört, die von L-T3 profitieren.

Kürzlich haben sich drei Studien dieser Frage angenommen, wobei gerade die Widersprüche in ihren Ergebnissen aufschlussreich sind:

Eine kleine Studie der Arbeitsgruppe um Birte Nygaard von der Universität Kopenhagen hat untersucht, ob T3-Serumkonzentrationen geeignet sind, den Erfolg einer Kombinationstherapie aus L-T4 und L-T3 vorherzusagen (5). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass weder der initiale T3-Spiegel noch Änderungen der T3-Konzentration nach Einleitung der Therapie mit einer möglichen Verbesserung der Symptome unter Kombinationstherapie zusammenhängen. Leider ist die Studie mit einigen Problemen konfrontiert. So wurde nur der Gesamt-T3-Spiegel gemessen. Die biologisch wichtigere Konzentration des freien T3 wurde nur geschätzt. Darüber hinaus wurden in die Studie nur 42 Personen eingeschlossen, von denen fünf die Untersuchung nicht beendet haben, so dass nur die Daten von 37 Teilnehmern ausgewertet werden konnten (5). Damit ist die statistische „Power“ wahrscheinlich zu gering, um von einem fehlenden Zusammenhang sprechen zu können.

Die zweite Studie, an der auch der Referent als Ko-Autor beteiligt war, hat eine wesentlich größere Anzahl von 319 Patienten eingeschlossen (6). Alle Studienteilnehmer hatten an einem differenzierten Schilddrüsenkarzinom gelitten und sich einer Operation und einer anschließenden Radiojodtherapie unterzogen, so dass kein Schilddrüsengewebe mehr vorhanden war. Die Studie hat gezeigt, dass der TSH-Spiegel nicht nur von der FT4-, sondern auch von der FT3-Konzentration abhängt, dass 6% der eingeschlossenen Personen trotz einer normalen TSH-Konzentration an verbleibenden Symptomen einer Hypothyreose litten und dass bei dieser Gruppe die Beziehung zwischen peripheren Schilddrüsenhormonen und TSH nach oben verschoben ist, dass also bei vergleichbaren FT4- und FT3-Konzentrationen der TSH-Spiegel jeweils höher als bei asymptomatischen Patienten ist. Patienten mit verbleibenden Symptomen hatten einen signifikant niedrigeren FT3-Spiegel, allerdings auch eine niedrigere FT4-Konzentration, während sich die berechnete „Step-Up“-Dejodierungsleistung (SPINA-GD) nicht zwischen den Gruppen unterschieden hat (6). Der Mechanismus, der zu niedrigeren FT3-Konzentrationen führt, bleibt damit noch unklar.

Diese Lücke schließt möglicherweise eine dritte Studie, die ebenfalls aus Dänemark stammt (7). Im Rahmen dieser randomisierten verblindeten Studie wurden 45 Patienten mit Autoimmunthyreopathie mit L-T4 allein oder einer Kombinationstherapie aus L-T4 und L-T3 behandelt. Zusätzlich wurden in einer genetischen Untersuchung die Gene für die Dejodinase Typ 2 (DIO2) und einen Membrantransporter für Schilddrüsenhormone (MCT10) untersucht. In der Analyse der Daten hat sich gezeigt, dass eine Kombination aus bestimmten polymorphen Genvarianten des Transporters und der Dejodinase, die 16% der Studienteilnehmer betrifft, die Wahrscheinlichkeit signifikant erhöht, dass die Patienten die Kombinationstherapie bevorzugen (7).

Auch wenn offensichtlich genetische Faktoren mitbestimmen, welche Therapieform bei einer Hypothyreose die bessere ist, wäre es natürlich nicht praktikabel, alle Hypothyreoten molekulargenetisch zu untersuchen. Andererseits sind die FT3-Konzentrationen bei Patienten mit persistierenden Symptomen nur geringfügig niedriger, so dass ein Effekt nur bei größeren Studien (6) zu finden ist. Hier ist weitere Forschung nötig. Vorerst bleibt es bei den Empfehlungen der European Thyroid Association, dass bei Patienten mit anhaltenden Beschwerden trotz einer normalen TSH-Konzentration ein Therapieversuch mit L-T3 erwogen werden kann (2). Dieser wäre dann allerdings bei mangelnder Effektivität wieder zu beenden (2).

PD Dr. med. Johannes W. Dietrich
Medizinische Klinik I
BG Universitätsklinikum Bergmannsheil GmbH
Bürkle-de-la-Camp-Platz 1
D-44789 Bochum
Johannes.dietrich@ruhr-uni-bochum.de

Literatur

(1) Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E, Weizman A, Leibovici L. Thyroxine-triiodothyronine combination therapy versus thyroxine monotherapy for clinical hypothyroidism: meta-analysis of randomized controlled trials.
J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jul;91(7):2592-9. PMID 16670166.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16670166

(2) Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump MP. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism.
Eur Thyroid J. 2012 Jul;1(2):55-71. doi: 10.1159/000339444. PMID 24782999.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24782999

(3) Wiersinga WM. Paradigm shifts in thyroid hormone replacement therapies for hypothyroidism.
Nat Rev Endocrinol. 2014 Mar;10(3):164-74. doi: 10.1038/nrendo.2013.258. PMID 24419358.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24419358

(4) Jonklaas J. Persistent hypothyroid symptoms in a patient with a normal thyroid stimulating hormone level.
Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017 Oct;24(5):356-363. doi: 10.1097/MED.0000000000000355. PMID 28632526.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28632526

(5) Medici BB, la Cour JL, Michaelsson LF, Faber JO, Nygaard B. Neither Baseline nor Changes in Serum Triiodothyronine during Levothyroxine/Liothyronine Combination Therapy Predict a Positive Response to This Treatment Modality in Hypothyroid Patients with Persistent Symptoms.
Eur Thyroid J. 2017 Apr;6(2):89-93. doi: 10.1159/000454878. Epub 2017 Jan 19. PubMed PMID: 28589090.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28589090

(6) Hoermann R, Midgley JEM, Dietrich JW, Larisch R. Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients.
Ther Adv Endocrinol Metab. 2017 Jun;8(6):83-95. doi: 10.1177/2042018817716401. PMID 28794850.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28794850

(7) Carlé A, Faber J, Steffensen R, Laurberg P, Nygaard B. Hypothyroid Patients Encoding Combined MCT10 and DIO2 Gene Polymorphisms May Prefer L-T3 + L-T4 Combination Treatment – Data Using a Blind, Randomized, Clinical Study.
Eur Thyroid J. 2017 Jul;6(3):143-151. doi: 10.1159/000469709. PMID 28785541.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28785541

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Publiziert am von Dr. Johannes W. Dietrich
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12 Antworten auf Welcher hypothyreote Patient profitiert von einer T3-Therapie?

  1. Maja5 sagt:

    Sehr geehrter Dr. Dietrich,

    auch, wenn ich über jede neue Studie zu dem o.g. Thema froh bin, gewinne ich zunehmend den Eindruck, daß die Wissenschaftler sich immer mehr im Kreis, mehr oder weniger, drehen. Widersprüchliche Ergebnisse, von „keine Korrelation“ bis „nachgewiesen“ ist alles dabei.

    Den Hauptgrund für diese missliche Lage sehe ich, vor allem, in den Problemen bei der Messung der Hormone. Wenn man bedenkt, wie koplex die Störfaktoren bei indirekten Meßmethoden sind/sein können, hier eine gute Zusammenfassung , http://www.thyroidmanager.org/chapter/assay-of-thyroid-hormones-and-related-substances3/#toc-tsh-biologic-variability, ist ja nicht verwunderlich, daß die Ergebnisse einer Studie nicht den Tatsachen entsprechen und falsche Schlüsse ziehen lassen. Schon von Genpolymorphismen, die die Ergebnisse zusätzlich verfälschen, oder Auswahl der Daten von hospitalisierten (!) Patienten, abgesehen.

    Daher, so lange keine, standarisierte, direkte Meßmethoden (Massenspektrometrie) angewandt werden, in den Studien, wie auch bei der täglichen Behandlung der Patienten, sehe ich überhaupt keine Chance, belastbare und indiskordante Ergebnisse zu erzielen. Auch dann, wenn die Wissenschaftler einen Massenspektrometer in einer Studie nutzen, kann man die Ergebnisse nicht auf die tägliche Praxis in der Behandlung übertragen. Sie wären auch dann nutzlos.

    MfG
    Maja

    • Sehr geehrte MAJA5,

      natürlich haben LC-MS-Untersuchungen ihre Vorteile. Sie sind aber auch wesentlich teurer, so dass sie – zumindest derzeit – für Routineuntersuchungen kaum in Frage kommen. Man darf auch nicht vergessen, dass massenspektrometrische Verfahren auch ihre Grenzen haben und dass für die meisten Fällen die üblichen Immunoassays ausgezeichnet geeigntet sind.

      An Standardisierungen der Schilddrüsenhormonbestimmung wird derzeit gearbeitet, s. z. B. der Aufruf von Linda Thienpoint und Ko-Autoren, der unter https://doi.org/10.1159/000440614 frei verfügbar ist.

      Die von Ihnen zu Recht aufgeführten präanalytischen Einflussfaktoren wie Gen-Polymorphismen oder Hospitalisierung haben mit der Leistungsfähigkeit der Assays nichts zu tun.

  2. Maja5 sagt:

    „Die von Ihnen zu Recht aufgeführten präanalytischen Einflussfaktoren wie Gen-Polymorphismen oder Hospitalisierung haben mit der Leistungsfähigkeit der Assays nichts zu tun.“

    Direkt mit der Leistungsfähigkeit der Assays natürlich nicht. Allerdings erklären sie, zumindest zu einem großen Teil die, oft widersprüchliche bzw. nicht eindeutige, Ergebnisse der Studien. Man kann ja die Ergebnisse, die anhand der Daten von hospitalisierten Patienten entstanden sind, nicht auf die tatsächlich Gesunde, ohne jegliche Medikation, so einfach übertragen. Eine gängige Praxis bei dem Erstellen der Referenzbereiche der Assayhersteller, bzw. Studiendesigns.

    Bei solcher Vorgehensweise ist ja nicht verwunderlich, daß Referenzbereiche der Assays bzw. Studienergebnisse, alles mögliche beinhalten/vermischen, nur nicht das, was man wissen/herausfinden möchte. Auf diese Weise kann man das nächste Jahrhundert forschen, die Ergebnisse werden aber nicht eindeutiger/korrekter, als bis jetzt.

    Daher, würde ich mir wünschen, einige Studiengelder in eine bessere/allgemein zugängliche Ausstattung (MS mit Software) zu investieren, zusammen mit sinnvoller Selektion der Patientenkolektive, und erst dann weiter zu forschen. Da erst dann, davon bin ich überzeugt, wird man in der Lage sein, die Frage in dem Titel des Beitrags, s.o., eindeutig zu beantworten.

    MfG
    Maja

    • Wollen Sie uns eine LC-MS-Anlage spenden? Spass beiseite, ich halte es durchaus für sinnvoll, auch mit Immunoassays zu forschen. Probleme treten damit nicht in der Regel sondern nur in Ausnahmefällen auf, und Probleme kann es auch mit der LC-MS-Technologie geben. Wer sich der Grenzen der eingesetzten Technik bewusst ist, kann sie auch verantwortungsvoll nutzen.

      Man kann nicht behaupten, dass alle Referenzbereiche aus hospitalisierten Patienten stammen. Freilich gibt es praktische Einschränkungen. Der Goldstandard bestünde darin, mindestens 1000 Gesunde unter standardisierten Bedingungen zu untersuchen und aus der Verteilung Referenzintervalle zu berechnen, und das sollte für jedes lokale Labor einzeln durchgeführt werden. Das kann leider niemand bezahlen, so dass man sich mit Ersatzkollektiven und Ersatzmethoden behilft. Moderne Ansätze bestehen z. B. in der Extrapolationsmethode nach Katayev, bei der eine Regressionsgerade aus Kumulativfrequenzen ermittelt wird und daraus Konfidenzintervalle abgeleitet werden [1], in der Verteilungszerlegung durch Schätzung der Kerndichtefunktion oder in sequentiellen QQ-Plot-Verfahren. Mit der Kerndichtemethode kann man sogar aus unselektierten Patientendaten mit minimalen Zusatzinformationen Referenzbereiche rekonstruieren. Diese Methoden sind ziemlich gut und vielfach evaluiert worden.

      Literatur

      1: Larisch R, Giacobino A, Eckl W, Wahl HG, Midgley JE, Hoermann R. Referencerange for thyrotropin. Post hoc assessment. Nuklearmedizin. 2015;54(3):112-7. doi: 10.3413/Nukmed-0671-14-06. Epub 2015 Jan 8. PubMed PMID: 25567792. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25567792

  3. Maja5 sagt:

    Sollte ich im Lotto den Hauptgewinn einstreichen, können Sie sicher sein, daß Sie eine beste Anlage, die es gibt, bekommen. Überhaupt kein Problem.

    Die Meßmethoden, über Sie hier berichten, bringen es aber einem normalen Patienten nicht viel, wenn ich es korrekt verstanden habe, da seine Werte nur „ungefähr“ mit günstigen, störunganfälligen, Immunoassays gemessen werden. Schade. Also im Endeffekt kann man wieder die Forschungsergebnisse nicht, bzw. nicht direkt, auf die normale Behandlung sicher anwenden. Wie Sie sehen, ich versuche irgenwelche Anhaltspunkte zu bekommen, um noch vor meinem Tod, in der Praxis davon zu profitieren. Eine schwierige Geschichte, wie Sie am besten wissen.

    In meiner angestammten Laboreinrichtung steht ein wunderbarer Massenspektrometer, der höchstens zu 1 bis 2% ausgenutzt wird, für wenig brauchbare Messungen, die ein paar Mal im Jahr angefordert werden. Also die Finanzmittel für Geräte wären schon, theoretisch, da, nur happert es an der Software und natürlich gut anwendbaren Meßmethoden. Grob betrachtet. Nicht zuletzt auch an jemandem, der die Laboreinrichtungen, bzw. die Krankenkassen (17 Milliarden Euro Überschuß!!!) in die Pflicht nimmt.

    Mit 17 Milliarden Euro könnte jedes großere Labor 1.000 gesunde Patienten untersuchen, um realistische Referenzbereiche zu ermitteln, und beste Geräte anschaffen. Verstehe nicht, warum niemand auf die Idee kommt, die Gelder für das Wohl der Patienten anzuwenden. Schließlich entsteht so ein Überschuß durch Zahlungen aus der Tasche der Patienten. Genau diese Patienten hätten davon profitiert, wenn man die Dosierung nicht mehr „Pi mal Daumen“ ermitteln mußte, da die gemessenen Werte oft ein urkomisches und unerklärliches Verhalten unter Therapie aufweisen.

    MfG
    Maja

    • Es ist richtig, dass die Diagnostik von Funktionsstörungen der Schilddrüse heute noch in vieler Hinsicht unbefriedigend ist. Die Hauptprobleme sind aber nicht analytischer Natur (also die Assay-Systeme betreffend) sondern präanalytischer (Bedingungen der Blutentnahme, Chronobiologie etc.) und postanalytischer Natur (richtige, d. h. inegrativ-physiologisch orientierte Interpretation der Messergebnisse). Durch LC-MS-Technik kann man die Qualität der Diagnostik für wenige Patienten ein wenig voranbringen. Durch besseres Nachdenken vor und insbesondere nach der Blutentnahme kann man für alle Patienten die Diagnostik wesentlich verbessern.

  4. Maja5 sagt:

    Da muß ich Ihnen Recht geben, besonders die „richtige, d. h. inegrativ-physiologisch orientierte Interpretation der Messergebnisse“ vermißt man oft. Bei der Diagnostik wie auch bei der Therapie gleichermaßen.

    Persönlich aber würde mir eine mögliichst störungsfreie Meßmethode bei der Beurteilung der, zumindest annähernd, tatsächlichen Hormonversorgung während der Therapie echt weiterhelfen, da die Ergebnisse der normalen Messungen oft diskordant anmuten. Es ist nicht möglich, in D. privat solche Messung durchführen zu lassen. Nicht mal einmalig.

    Also warte ich auf den Lottohauptgwewinn….

  5. Maja5 sagt:

    Ja, lieben Dank für den Tipp. Habe schon T3-, T4- und HAMA-AK’s und THRB-Mutationen untersuchen lassen (neg.), aber die Untersuchungen sind nicht gerade günstig, wenn man keinen aufgeklärten Arzt dabei hat, der solche Untersuchungen auch für notwendig hält.
    Es stehen noch AK’s gegen Streptavidin, Ruthenium, Schaf, Kanninchen und Ziege an. Damit hoffe ich, die möglichen, erfassbaren, Störungen auszuschließen. Sollten aber welche positiv sein, steht man weiterhin da und weiß nicht, wie man die fT3- und fT4-Meßergebnisse zu werten hat. Daher die Idee mit dem MS. Leider in D. nicht durchführbar.

  6. Rudolf Hoermann sagt:

    Ich denke in der Diskussion ist das LC bei LC-MS etwas untergegangen. Die Massenspektrometirie (MS) ist sicher eine herausragende Methode; sie kommt aber nicht direkt zur Anwendung, sondern es ist eine Vorreinigung des Patientenserums, liquid chromatography (LC) als zusätzlicher Schritt notwendig. LC hat seine eigenen Tücken und bringt als schwächeres Glied eine wesentlich größere Fehlerbreite in die Kombination ein als MS an sich.
    Die Konzentration der freien Schilddrüsenhormone in der Zirkulation unterliegt dem Massenwirkungsgesetz. Daraus ergibt sich u.a. eine Temperaturabhängigkeit des Prozesses. Interessant wird es, wenn man in der Literatur einfach mal so nachliest, wer allein schon mit der Temperatur seine Probleme hatte. Errechnet man die Verringerung der Variationsbreite von FT4 im Vgl. zu GesamtT4, ergibt sich ein weiterer einfacher Anhaltspunkt der methodischen Qualität.
    Es erscheint mir daher dringend notwendig, jeden Assay ohne Ansehen der Messmethode einfach nur nach seiner erreichten analytischen Qualität zu beurteilen, zumal es durchaus sein kann, dass ein schlechter LC-MS in der Praxis schlechter abschneidet als ein guter Immunoassay. So einfach ist die Qualität leider nicht zu haben. Eine bessere Standarisierung der Methoden wird seit Jahren angemahnt (Thienpont et al. Clin Chem. 2010). Wir zahlen jetzt schon ca. 8 Euro oder mehr für einen Messwert, der für etwa 1 Euro produziert werden kann. Gut zu wissen, dass die Leute auch bereit sind bis zu 300 Euro zu zahlen, wenn man es Ihnen nur einredet.

  7. Maja5 sagt:

    Wenn die Apotheken eine 1000%-ige Marge aufschlagen dürfen, wie am Beispiel des L-Thyroxin zu sehen ist (1,39€ im Einkauf, ca. 13,90€ im Verkauf), und niemand wegen Wucherpreisen klagt (sie sind ja auch per Gesetz verboten), steht dem Labormediziner auch nichts im Wege, einen 800%-igen Aufschlag auf die Laborwerte zu berechnen. Wobei die freien Werte als IGEL meistens ca. bei 24-27€ liegen. Das wäre ein 2.400-2.700%-iger Aufschlag. Die Phantasie bei der Preisbildung hat keine Grenzen, wie man sieht. Natürlich unabhängig von der Qualität der Messung/Meßkits.

    Daß die Qualität der Meßkits eine komplizierte Sache ist, steht außer Frage. Das Tragische ist, daß die Konsequenzen von mangelnder Qualität der Meßkits auf Kosten der Gesundheit jeden einzelnen Patienten geht. Ob in der Diagnostik oder in der Behandlung. Auch aus diesem Grund sollte man die Notwendigkeit einer integrativ-psysiologisch orientierten Interpretation der Meßwerte, wie mein Vorredner schreibt, anmahnen/bekannt machen/fordern. Da Standarisierung und zentrale Überwachung der Qualität der Meßkits noch lange nicht in Sicht ist.

    MfG
    Maja

  8. Rudolf Hoermann sagt:

    Man müsste derartige Messmethoden eigentlich nur in das Mess- und Eichgesetz aufnehmen. Damit hätte man ein gutes Instrument den Markzugang ungeeigneter Produkte einzuschränken, wie bei jeder Waage selbstvertändlich. Es wird soviel im Gesundheitswesen reguliert, warum der Gesetzgeber hier nicht handelt, ist unverständlich.

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