Bochum, 1. August 2023:
Im DGE-Blog wurde schon mehrfach über den Morbus Alzheimer referiert (1-3). Jetzt soll über die Vorgänge bei der beschleunigten FDA-Zulassung des Anti-Amyloid-Antikörpers Aducanumab sowie über 2 neuere Antikörper berichtet werden.
Drei der 11 Mitglieder (Kesselheim, Perlmutter, Knopman) des externen Beratergremiums für die Zulassung von Aducanumab hatten vor etwa 2 Jahren aus Protest gegen die FDA-Entscheidung das Gremium verlassen; zehn hatten dagegen gestimmt, bei 1 Stimmenthaltung (4): In einem beschleunigten Verfahren war der Anti-Amyloid-Antikörper Aducanumab für die Behandlung von Alzheimer-Patienten dennoch zugelassen worden (Handelsname Aduhelm™), obwohl sich kein ein relevanter Nutzen für die Kognition hatte nachweisen lassen. Der Antikörper hatte zwar die Amyloid-Plaques als Alzheimer-Biomarker gesenkt, ohne dass sich jedoch bei den Patienten ein anhaltender Nutzen gezeigt hätte (nur in einigen Fällen für etwa 4 Monate). Die Firma Biogen wurde zu einer Phase 4 – Studie verpflichtet (5). Überdies wurde Aducanumab generell für alle, auch fortgeschrittene Alzheimer-Fälle beschleunigt approbiert, obwohl es nur bei Patienten im Frühstadium oder mit leichter kognitiver Beeinträchtigung geprüft worden war. Dazu kam der sehr hohe Preis von 56.000 US $ pro Jahr für die monatliche i.v. Zufuhr und zusätzliche Kosten für die nötigen regelmäßigen MRT-Kontrollen. Zudem bestünde ein erhöhtes Risiko für Ödeme und Blutungen im Gehirn.
Von den Mitgliedern des Beratergremiums sagte Perlmutter damals, die beschleunigte Zulassung von Aducanumab ohne Wirksamkeitsbeweis trage das Risiko in sich, die Forschungen für zukünftige Medikamente zu beeinträchtigen. Laut Knopman habe die beschleunigte FDA-Zulassung den beratenden Ausschuss zum Gespött („mockery“) gemacht.
Seit 2 Jahrzehnten Forschung hatte sich bisher durch Senkung der Amyloid-Plaques (Solanezumab , Donanemab) oder über den Acetylcholinesterasehemmer Donezepil keine Besserung des Gedächtnisses oder Denkens bei Patienten erzielen lassen. Erst vor Kurzem wurde nach Vorliegen neuerer klinischer Daten Aducanumab regulär zugelassen, dieses wird aber nur selten eingesetzt.
Inzwischen liegen die Resultate von zwei neueren Anti-Amyloid-Antikörpern vor: Lecanemab (Leqembi™ , Eisai- Biogen) ist von der FDA seit 2023 zugelassen. Es muss alle 14 Tage infundiert werden.
Auf der International Conference 2023 der Alzheimer-Association wurde jetzt eine Phase 3- Studie mit Donanemab (Eli Lilly) an 1737 Patienten aus 277 Zentren in 8 Ländern mit früher Alzheimer-Erkrankung vorgetragen und in der JAMA-Ausgabe vom 17. Juli 2023 publiziert. Donanemab ist ein Immunglobulin G-1, ein monoklonaler Antikörper gegen eine unlösliche , modifizierte, verkürzte Form von Beta-Amyloid. Durch die Infusion von Donanemab alle 4 Wochen wurde die Progression des kognitiven Leistungsverfalls bei Alltagsaktivitäten gegenüber Plazebo signifikant verlangsamt, was einen Gewinn von 4 Monaten bedeutete. Bei einem Drittel der Patienten wurde die Amyloidlast nach einem halben Jahr so vermindert, dass eine Therapiepause erfolgen konnte. In einem Editorial im JAMA heißt es, eine „Neue Ära in der Alzheimer-Therapie“ würde nun eingeleitet (6). Es ist zu hoffen, dass dies zutreffen wird.
Helmut Schatz
Literatur
(1) Helmut Schatz: Metformin in Diskussion: Erhöhtes Risiko für Alzheimer und Parkinson unter Metformin bei Diabetespatienten?
DGE-Blogbeitrag vom 10. April 2017
(2) Helmut Schatz: Empfehlungen zur Prävention und Behandlung von Alzheimer-Demenz, Teil II.
DGE-Blogbeitrag vom 2. September 2020
(3) Helmut Schatz: Semaglutid in Frühstadien von Morbus Alzheimer?
DGE-Blogbeitrag vom 11. Mai 2023
(4) Pam Belluck und Rebecca Robbins: Three F.D.A. Advisers Resign Over Agency´s Approval of Alzheimer´s Drug.
The New York Times, 10. Juni 2021; https://www.nytimes.com/2021/06/10/health/aduhelm-fda-resign-alzheimers.html
(5) Thomas Kron: FDA lässt Aducanumab bei Alzheimer zu – Gutachter kehren der Behörde den Rücken. Profitieren Patienten wirklich?
Medscape – 13. Juli 2023
(6) JR Sims et al: Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial.
JAMA 2023;e2313239. doi:10.1001/jama.2023.13239
Ich muss schmunzeln, wenn ich den Beitrag lese. Da wird etwas als Neuigkeit verkauft, was es bereits seit über 50 Jahren gibt. Professor Birkenmeier (Universität Leipzig) hat schon vor 20 Jahren mit seinem Modell nachgewiesen, wie Amyloid-Beta aus dem Gehirn entfernt werden kann:
Mögliche Rolle von A2M, LRP1 und Proteasen in der Pathogenese der Alzheimer Demenz
Wen es interessiert: Die Systemische Enzymtherapie (SET) mit Proteasen (v.a. Trypsin, Chymotrypsin) kann über den nachgewiesenen mode-of-action (a2M) Amyloid-Beta aus dem Gehirn entfernen. Fazit: Abbau von ß-Amyloid im Blutkreislauf verhindert Akkumulation im ZNS Klingt für Viele wahrscheinlich unwahrscheinlich, kann aber jeder nachlesen, wenn er tatsächlich Interesse hat
Deane R, Wu Z, Zlokovic BV. RAGE (yin) versus LRP (yang) balance regulates alzheimer amyloid beta-peptide clearance through transport across the blood-brain barrier. Stroke. 2004 35:2628-31.
Sehr geehrter Herr DOC MILLER, soweit ich es als Internist und Nicht-Neurologe/Psychiater sehe, beziehen Sie sich auf neurophysiologisch-pathophysiologische und tierexperimentelle Daten, so auch die von Deane 2004 oder von Birkmeier. Kernfrage aber ist jetzt, ob die zweifellos schon lange bekannte Beeinflussbarkeit von Beta-Anyloid usw. beim ALZHEIMER-PATIENTEN eine evidenzbasierte Besserung (Kognition usw.) bringt. Das war ja der Kritikpunkt des Beratergremiuns der FDA. Aber vielleicht sehe ich nicht alle Punkte, sodass Sie schmunzeln mussten. Ich habe unseren Neurologen und Psychiater, der mich beim Blog beraten hat, jetzt aber noch im Urlaub ist gebeten, Ihren Einwand zu kommentieren.
Ich kann Herrn Schatz auch aus neurologischer Sicht nur zustimmen. Bislang konnte für keine Substanz in großen klinischen Studien überzeugend nachgewiesen werden, dass eine Reduktion von Beta-Amyloid im Gehirn einen klaren klinischen Nutzen im Form einer Besserung der Kognition mit sich bringt bzw. zumindest die Progression verlangsamt. Dies scheint in der Phase-3-Studie mit Donanemab nun erstmals gelungen zu sein. Insofern ist das durchaus eine berichtenswerte Neuigkeit im Bereich der Alzheimer-Therapie.
Am 31. Januar 2024 kündigte die Firma Biogen an, die Weiterentwicklung und Vermarktung des beschleunigt zugelassenen Aducanumab wegen mangelnder Akzeptanz und somit kommerziellen Misserfolges einzustellen.