Bochum, 18. März 2019:

Am 14. März 2019 erschien im New England Journal of Medicine (1) ein Bericht über die CLEAR Harmony Study, eine Phase III – Studie über 52 Wochen an 2230 Risiko-Patienten mit Bempedoinsäure vs. Placebo zusätzlich zu einer maximal tolerierten Statintherapie. Die Patienten hatten eine atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung, eine heterozygote familiäre Hypercholesterinämie oder beides. Der LDL-Spiegel musste  unter einer maximal tolerierten Statingabe mindestens 70 mg/dl betragen, mit oder ohne zusätzliche Lipidsenker. Die Patienten wurden 2:1 für Bempedoinsäure oder Placebo randomisiert.

Es zeigte sich ein guter Effekt der Prüfsubstanz auf den LDL-Cholesterin-Spiegel, der nach 12 Wochen um 19.2 mg/dl (0.50 mmol/l) gegenüber der Ausgangsbasis (um 16.5%)  abgesenkt wurde. Primärer Endpunkt der Studie war jedoch die Sicherheit von Bempedoinsäure. Die LDL-Spiegel-Senkung  stellte den principal secondary  end point (principal efficacy end point) dar. Unerwünschte Nebenwirkungen insgesamt und schwere unerwünschte Nebenwirkungen unterschieden sich nicht (78.5 vs. 78.7% bzw. 14.5 vs. 14.0%). Jedoch kam es unter Bempedoinsäure zufolge unerwünschter Nebenwirkungen  vermehrt zu Therapieabbrüchen (10.9% vs. 7.1%) und zu einer gesteigerten Inzidenz von Gicht (1.2 vs. 0.3%).

Kommentar

Bempedoinsäure ist ein kleines Molekül, das das LDL-Cholesterin durch Hemmung der ATP-Zitrat-Lyase senkt, eines Schlüsselenzyms der Cholesterinbiosynthese vor der  3-Hydrox-3-Methylglutaryl-Coenzym A (HMG-Co) -Reduktase, die für Statine wichtig ist. Bempedoinsäure ist eine Medikamentenvorstufe  (prodrug) und muss durch das Enzym der  langkettigen Acyl-CoA-Synthetase aktiviert werden, das sich in der Leber findet, nicht aber in den meisten anderen Geweben. Unter Bempedoinsäure kommt es zu mäßiger Erhöhung der Harnsäure im Blut, vermutlich über einen Wettstreit zwischen Glukuronid-Metaboliten der Bempedoinsäure und der Harnsäure um denselben renalen Transporter für die Nierenausscheidung dieser Substanzen. Möglicherweise ist auch eine beobachtete Verminderung der glomerulären Filtrationsrate beteiligt. Dies erklärt zwanglos die erhöhte Rate an Gicht unter der Verumsubstanz (1.2% vs. 0.3%). Schließlich traten unter Bempedoinsäure mehr Todesfälle als in der Placebogruppe auf. Die Krebstodesfälle wurden im frühen Verlauf der Studie beobachtet, weshalb  man bei diesen Patienten präexistente Karzinome vermutet. Die beobachtete Imbalanz an Krebstoten wird von den Autoren als Zufallsbefund gewertet, da sich im gesamten Studienverlauf keine Imbalanz in nichttödlichen Krebserkrankungen gezeigte (unpublished data).

Man wird also weitere Studienresultate und open-label Langzeitbeobachtungen abwarten müssen, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bempedoinsäure bezüglich kardialer Ereignisse beurteilen zu können.

Helmut Schatz

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