Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
(Prof. Helmut Schatz, Bochum)

Neues Osteoporose-Medikament ante portas: Kommt der Sklerostin-Antikörper Romosozumab auch bei uns?


Bochum, 22. Januar 2019:

Am 8. Januar wurde  in Japan als erstem Land Romosozumab für die Osteoporosetherapie zugelassen. Im DGE-Blog wurde erstmals im Jahre  2012 (1) und in den folgenden Jahren  mehrfach über diese Substanz der Firmen AMGEN und UCB  berichtet. Es handelt sich um einen gegen Sklerostin gerichteten humanisierten monoklonalen Antikörper. Sklerostin ist ein von den Knochenzellen sezerniertes Protein, welches die Knochenneubildung hemmt, sein dagegen gerichteter Antikörper Romosozumab wirkt somit osteoanabol. Dies erkennt man am Anstieg des Prokollagen-1-N-terminalen Peptids (P1NP),  eines Markers des Knochenanbaus. In der FRAME-Studie (2) bei postmenopausalen Frauen bewirkte im 1. Jahr die 1x monatliche s.c. Gabe von Romosozumab gegenüber Plazebo einen Rückgang der Wirbelkörperfrakturen. Nach dem ersten Jahr wurde  das Antiresorptivum Denusomab (Prolia®) gegeben und  nach zwei Jahren waren die Wirbelkörperfrakturen um 75% vermindert. Als ernste Nebenwirkungen war es unter Verum zu zwei Kiefernekrosen und einem atypischen Oberschenkelbruch gekommen. In einer  Head-to Head-Studie von Romosozumab vs. Alendronat (ARCH-Studie) zeigte sich, ebenfalls an postmenopausalen Frauen, auch ein günstiger Knocheneffekt. Hier kam es in der Romosozumab-Gruppe jedoch häufiger zu ernsten kardialen und zerebrovaskulären (CV) Ereignissen (3) . Diese waren auch in der BRIDGE-Studie an männlichen Osteoporosepatienten häufiger. Da sich  Sklerostin außer im Knochen auch im Aortengewebe und hochreguliert bei  Gefäßverkalkungen und in Herzklappen findet, könnte Sklerostin ein negativer Regulator für Gefäßverkalkungen sein. Ob dies die potentiellen ernsten CV Nebenwirkungen von Romosozumab erklären könnte, ist offen.  Die CV Sicherheitsdaten lagen der FDA beim ersten Zulassungsantrag im Mai 2017 nicht vor, er wurde daher zurückgestellt (4).

Zulassungsstatus:

Japan (PMDA): Am 8. Januar 2019 wurde Romosozumab mir dem Handelsnamen Evenity in Japan approbiert.

FDA: Vor wenigen Tagen votierte das FDA-Beratergremium  mit 18:1 Stimmen (mit gewissen Vorbehalten einiger Mitglieder) für die Zulassung dieses knochenanabolen Osteoporosemedikaments, mit der von AMGEN vorgeschlagenen Indikationsstellung: Osteoporosebehandlung postmenopausaler Frauen mit hohem Frakturrisiko, definiert als:  Vorgeschichte mit osteoporotischen Knochenbrüchen, multiple Risikofaktoren für Brüche, oder ungenügende Wirkung oder Unverträglichkeit anderer Osteoporose-Medikamente. Eine Box im Beipackzettel soll eine Warnung für Patienten enthalten, die schon einmal Herzattacken oder einen Schlaganfall hatten. Im zweiten Zulassungsantrag an die FDA vom 16.1.2019 steht: „A meta-analysis of time to first MACE using data from all three phase 3 trials, found a HR of 1.40 (95% CI: 0.99-1.99) for the comparison of rosomozumab to placebo and alendronate combined”. Es wurde ein möglicher CV Schutzeffekt von Alendronat diskutiert (Daten der ARCH-Studie im 1. Jahr  auf der Abbildung unten).

Abbildung aus dem Antrag an die FDA vom 16.1.2019: CV Daten der ersten 12 Monate der ARCH-Studie (Alendronat vs. Romosozumab)

EMA: Am 7. Februar 2019 soll über Romosozumab eine Sitzung bei der Europäischen Behörde EMA stattfinden.

Kommentar

Bei den Osteoporosemedikamenten gab und gibt es ein ständiges Auf und Ab: Als Basistherapie werden nach wie vor Kalzium und Vitamin D gegeben, aber auch darüber wird in letzter Zeit diskutiert. Als spezielle Medikamente wurden anfangs die heute weitestgehend verschwundenen Fluoride (Ossin u.a.) eingesetzt, welche zwar mehr, aber minderwertigen Knochen bildeten und zu einer erhöhten Frakturrate führten. Im Unterschied zu früher wird  auch Calcitonin heute kaum mehr verwendet. Calcitonin-Nasensprays zur Osteoporose-Behandlung wurden aufgrund eines erhöhtes Malignitätsrisikos vom Markt genommen. Bisphosphonate hingegen werden zur Zeit als Mittel der ersten Wahl angesehen.  Sie wurden bei der Waschmittelproduktion von Procter und Gamble entdeckt und von dieser Firma als Medikament (Diphos) insbesondere für den Morbus Paget vertrieben. Dann kamen viele Osteoporose-Therapeutika aus dieser Gruppe (Alendron-,  Etidron-, Ibandron-,  Risedron-, Zoledron-Säure u.a.) auf den Markt (Clodronat und Pamidronat sind zur Osteoporosebehandlung nicht zugelassen). Bei Frauen werden selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren wie Raloxifen (Evista u.a.) eingesetzt.  Mit Denusomab (Prolia), einem humanen monoklonalen anti-RANKL-Antikörper, der wie Osteoprotegerin wirkt,  häufen sich in letzter Zeit Berichte über rasch nach Absetzen auftretende multiple Wirbelkörperbrüche. Erstmals in Europa wurde von den Schweizer Arzneibehörde davor gewarnt (5).

Als Osteoanabolica sind Parathormonanaloga (Teriparatid (Forsteo)) verfügbar. Ein Analogon des PTH-related Proteins (Abaloparatid) ist in den USA zugelassen, wurde von der EMA 2018 aber nicht approbiert.  Strontiumranelat (Protelos u.a.), welches wie Kalzium in den Knochen eingebaut wird, wies schwere unerwünschte Nebenwirkungen auf. Es ist mit 31. August 2017 vom Markt genommen worden und bei uns nicht mehr erhältlich. Odanacatib der Firma Merck & Co., ein Cathepsin-Inhibitor, war schon weit fortgeschritten. Im Herbst 2016 wurde seine  Weiterentwicklung trotz guter Frakturverhinderung eingestellt, da ein erhöhtes CV Risiko, insbesondere für Schlaganfälle bestand (6). Ähnlich kritisch wurden wegen der gesteigerten  CV Nebenwirkungen die Chancen für Romosozumab für eine Zulassung von Analysten eingestuft. Der Antrag wurde auch am 22. Mai 2017 von der FDA zurückgestellt (4). Nach jetzt erfolgter Approbation von Romosozumab in Japan (s.o.)  wird man sehen, wie die Arzneibehörden in den USA und in der Europäischen Union entscheiden werden. Romosozumab ist ein osteoanaboles Medikament, welches in  Sequenz mit einem Antiresorptivum wie etwa einem Bisphosphonat gewiss vorteilhaft wäre. Ob man es aber mit Denusomab (Prolia) wie in der FRAME-Studie kombinieren soll, sei dahingestellt. Beim Absetzen von Denusomab traten nämlich multiple Wirbelbrüche auf, wie auch im DGE-Blog berichtet wurde. Insofern wäre eine Kombination mit Bisphosphonaten eher sinnvoll.

Diese ausführliche Schilderung des Auf und Ab der Osteoporosepräparate soll zeigen, wie schwierig es für eine Substanz ist, 1.) zugelassen zu werden und 2.) sich dann in der „real world“ auf dem Markt zu halten.

Helmut Schatz

Literatur

(1) H. Schatz: Zwei neue Medikamente für die Postmenopausale Osteoporose: Romosozumab und Odanacatib.
DGE-Blog-Beitrag vom 5. November 2012

(2) Helmut Schatz: Romosozumab, ein Sklerostin-Antikörper erhöht rasch die Knochendichte und senkte in der FRAME-Studie in Sequenztherapie mit Denusomab (Prolia®) bei postmenopausalen Frauen ausgeprägt die Wirbelbrüche.
DGE-Blogbeitrag vom 2. Oktober 2016

(3) Kenneth G. Saag et al.: Romosozumab or alendronate for fracture prevention in women with osteoporosis.
New Engl. J. Med. online September 11, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708322

(4) Helmut Schatz: Sklerostin-Antikörper Romosozumab zur Osteoporosebehandlung von FDA nicht zugelassen.
DGE-Blogbeitrag vom 20. Juli 2017

(5) Helmut Schatz: Prolia® (Denusomab): Rebound-Effekt mit multiplen Wirbelbrüchen nach Absetzen der Therapie.
DGE-Blogbeitrag vom 12. Februar 2017

(6) Helmut Schatz: Neue Osteoporosemedikamente: Weiterentwicklung von Odanacatib wegen erhöhten Schlaganfallrisikos eingestellt, Romosozumab ebenfalls mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko?
DGE-Blogbeitrag vom 6. September 2017

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Eine Antwort auf Neues Osteoporose-Medikament ante portas: Kommt der Sklerostin-Antikörper Romosozumab auch bei uns?

  1. Danke für diese tolle Zusammenfassung! Insbesondere der Konklusion kann ich mich voll anschließen. Ja, Osteoporose ist eine häufige Erkrankung mit einer langen Therapiedauer – hier ist die Berücksichtigung auch sehr seltener Nebenwirkungen wirklich relevant. Die tägliche Praxis zeigt jedoch wie das Pendel auch auf die Gegenseite ausschlägt: Bisphopshonate werden aus Angst vor Kieferknochennekrosen und atypischen Femurfrakturen, Denosumab aus Angst vor einem möglichen Reboundeffekt mit sehr seltenen multiplen Wirbelkörperfrakturen, Östrogene aus Angst vor Brustkrebs und Raloxifen aus Angst vor Thrombosen nicht eingesetzt, so dass die therapeutische Lücke (Treatment gap) in Deutschland riesig ist. Wir sollten uns immer wieder klar machen, dass bei einer klug indizierten Osteoporosetherapie die Wahrscheinlichkeit einer – nicht selten zur dauerhaften Pflegebedürftigkeit (oder Tod) führenden – Major-Fraktur um das 1000-fache höher ist als das Auftreten einer Nebenwirkung. Auch eine Nicht-Therapie kann sehr gefährlich für unsere Patienten sein! Das Wissen über die seltenen Nebenwirkungen sollte uns zu einer klugen Auswahl des individuell besten Medikaments führen und nicht zum verängstigten Nichtstun verleiten. Viele Grüße, Ralf Schmidmaier

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