Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
(Prof. Helmut Schatz, Bochum)

Lipoprotein(a)-Absenkung durch Antisense-Oligonukleotide beim Menschen


Graz, 6. Januar 2017:

Am 5. November 2016 erschien im Lancet eine umfangreiche Publikation von N.J. Viney et al. (1), die über zwei Studien zur Lipoprotein(a)-Senkung beim Menschen durch Antisense-Oligonukleotide (ASO) berichtete, die erste in Phase 2 und die zweite in Phase 1/2a  nach Kopplung dieses ASO an Triantennary N-Acetyl-Galactosamin (GalNAc3) zur Wirkungsverlängerung und Dosisverminderung  (Firma ISIS, ISIS 681257).

In der 1. Studie wurde in zwei Kohorten bei 64 Patienten mit erhöhtem Lp(a), (Kohorte A: 125-437 nmol/L (52-182 mg/dL), n=51, und Kohorte B: >/= 438 nmol/L (>/= 183 mg/dL), n=13) nach 1x wöchentlicher s.c. Injektion von ASO (IONIS-APO(a)-Rx) im Vergleich zu Plazebo (n=29) nach mehreren Wochen eine mittlere Lp(a)-Absenkung von 66% erzielt.  Die 2. Studie, ein „first-in-man trial“, untersuchte 28 gesunde Versuchspersonen mit einem Lp(a) >/=  75 nmol/L (>/= 31 mg/dL) mit an GalNAc3-gekoppeltem ASO (IONIS-APO(a)-L-Rx) in mehreren, steigenden Dosen. Hier fanden sich nach 30 Tagen in allen Gruppen signifikante Lp(a)-Reduktionen. Das gekoppelte ASO war in der höchsten Dosis bis zu 30x potenter als ohne Bindung an das Galaktosamin-Derivat.

Nebenwirkungen: In der 1. Studie mit dem ungekoppelten ASO kam es in Kohorte A in 10%, in Kohorte B in 19% zu Hautreaktionen an den Einstichstellen; dies führte  1x zum Therapieabbruch.  Auch nach einer Präsynkope wurde die  Therapie vorzeitig beendet. Myokardinfarkte traten je 1x unter ASO und unter Plazebo auf. In Studie 2 mit dem gekoppelten ASO kam es zu keinen ernsten Nebenwirkungen.

Kommentar

Die Galaktosamin-Kopplung des Antisense-Oligonukleotids für Lp(a) bewirkt eine viel längere Halbwertszeit sowohl im Plasma durch Proteinbindung und insbesondere im Gewebe, wo der Kohlenhydratanteil rasch abmetabolisiert wird und dann die Halbwertszeit etwa 4 Wochen beträgt (2). Dementsprechend sind die für eine Lp(a)-Reduktion nötigen Dosen 1.) geringer, 2.) muss das Präparat nicht wöchentlich, sondern möglicherweise nur monatlich oder gar nur vierteljährlich injiziert werden und 3.) taten bisher keine ernsteren Nebenwirkungen auf, im Unterschied zum nativen Präparat.

Lipoprotein(a) stellt einen eigenständigen Risikofaktor für den Herzinfarkt und eine kalzifizierende Aortenklappenstenose dar. Zu klären bleibt, welche Interferenzen sich bei einer kombinierten lipidsenkenden Therapie mit  Statinen, PCSK9-Hemmern und den neuen ASO für Lp(a) ergeben werden. Diese ASO senken, wie in der Arbeit gezeigt (1), nicht nur Lp(a), sondern auch LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und oxidierte Phospholipide assoziiert mit Apolipoprotein B und A.. Als Folge kommt es auch zu einer verminderten Aktivierung von proinflammatorischen Monozyten. In einem Comment zu der Arbeit geht Mark W. Feinberg von der Harvard Medical School in Boston auf diese Fragen  detaillierter ein (3).

Wie schon im Blogbeitrag vom 2. Januar 2017 über eine Triglycerid-Reduktion mit ASO ausgeführt,  wird die nahe Zukunft wohl eine Fülle neuer Therapieansätze mit Antisense-Olgonukleotiden bringen, deren Langzeitergebnisse bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit natürlich sorgfältig zu beobachten sein werden (4).

Helmut Schatz

Literatur

(1) N. J. Viney et al.: Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein(a) in people with raised lipoprotein(a): two randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trials.
Lancet 388, November 5, 2016: 2239-2253

(2) R.Z. Yu et al.: Disposition and pharmacology of a GalNAc3-conjugated antisense oligonucleotide targeting human lipoprotein(a) in monkeys.
Nucleic acid Ther. December 2016. 26(6)372-380. Epub. 2016 August 8.

(3) M.W. Feinberg: No small task: therapeutic targetimng of Lp(a) for cardiovascular disease.
Comment.LaNCET §((; November 5, 2016:2211-2212

(4) H. Schatz: Triglyceridabsenkung durch Antisense-Technologie. Eine Phase III – Studie (COMPASS).
DGE-Blogbeitrag vom 2. Januar 2017

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Publiziert am von Prof. Helmut Schatz
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10 Antworten auf Lipoprotein(a)-Absenkung durch Antisense-Oligonukleotide beim Menschen

  1. Dr. Junghans sagt:

    ein hochinteressanter neuer Ansatz –
    bisher gab es nur die Nicotinsäurepräparate, welche Lp(a) medikamentös senken konnten (bis zu ca. 30 Prozent), diese sind jedoch in Deutschland seit der HPS-2-Thrive Study nicht mehr auf dem Markt.
    Gegenwärtig stelle die Lipoproteinapherese die einzige hocheffektive Therapieoption dar bei Patienten mit Lp(a)>120 nmol/l (> 60 mg/dl) und progredienten kardiovaskulären Komplikationen trotz möglichst optimaler Einstellung aller weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren –
    man darf gespannt sein auf den weiteren Verlauf der Studien mit dem Antisense Oligonucleotid!

  2. Helmut Schatz sagt:

    In Heft 1 des New Engl. J. Med. vom 5.1.2017 erscheint eine Arbeit von K. Fitzgerals et al. samt Editorial von A. Khorova über eine Phase I -Studie mit einem weiteren Oligonukleotid-Therapeutikum zur LDL-Cholesterinsenkung, Inclisiran der Firmenkooperation Alnilam, Cambridge und Medicines Company, NJ . Eine synthetisch modifizierte, „small interfering“ RNA (siRNA) wird – ebenso wie beim oben besprochenen Antisense-Oligonukleotid zur Lp(a)- Senkung – an triantennary N-acetylgalactosamine (GaINAc) gekoppelt. Die siRNA wurde noch mehrfach zur Stabilität chemisch modifiziert. Je 3-6 gesunde Menschen mit einem LDL-Spiegel von =/> 100 mg/dl wurden in verschiedenne Dosen 1, 2 oder 4-wöchentlich mit InInclisiran s.c. injiziert. LDL sank ab 300 mg um 75%, von 100-300 mg um 50% ab. Bei >/=300 mg hielt der Effekt 180 Tage an. Ernste Nebenwirkungen waren nicht aufgetreten. Es wird grundsätzlich diskutiert, dass eine s.c. Injektion nur alle halben Jahre einer täglichen Tabletteneinnahme (wie etwa hier von Statinen) wohl vozuzuziehen sei.

  3. becflo sagt:

    ist das medikament denn schon in deutschland zugelassen oder ab wann ist mit einer zulassung zu rechnen? mein Lipo A liegt bei 199, ich bin 42 und meine beiden töchter haben ebenfalls erhöhte werte. meine mutter starb mit 36 an einem herzinfarkt (1991) wobei sie bereits mit 29 einen ersten infarkt hatte. meine oma jedoch wurde 85, ob bei ihr ein erhöhter spiegel vorlag ist mir leider nicht bekannt, war es ihr wahrscheinlich auch nicht, ebenso meiner mutter nicht. die schwester meiner oma (gesamte linie mütterlicherseits) starb mit 50 an einem herzinfarkt, ihr vater ebenso. darüber hinaus konnte ich nichts mehr in erfahrung bringen. mein ldl liegt bei 1,9, mein hdl bei 1,01. Trombos bei über 400, leukos bei 17,6. auch mein crp ist dauerhaft erhöht bei zwischen 13 und 16, schon seid jahren. ich nehme keine medikamente, bei einer 4 monatigen einnahme von atorvastatin 10mg kam es zur gewichtszunahme von 4 kg und wassereinlagerungen an beiden fußknöcheln. Ich versuche alle risikofaktoren selbst abzustellen oder zu senken (übergewicht bereits deutlich gesenkt – vor der statintherapie – und jetzt nach abbruch der therapie), rauchen aufgehört. in der sono sind im bereich der ACI-Abgänge flache echoarme Plaque-Bildung ohne Stenosierung und in den gefäßen im Bauch und den beinen auch leichte ablagerungen erkennbar.
    die ernährung habe ich bereits umgestellt was im LDL und HDL ersichtlich ist. CRP, Leukos und Thrombos lassen sich nicht verbessern. alle möglichen autoimmunerkrankungen wurden bereits ausgeschlossen (zumindest eine hohe Zahl – ich weiß ja nciht was es noch alles gibt), auch rheuma ist ausgeschlossen. was kann ich noch tun? ich nehme einmal die woche calcium mit vitamin D und K und magnesium und täglich 2 kapseln doppelherz.

    • Lieber Becflo,
      wenn Ihre Cholesterinwerte ähnlich hoch sind wie die meinigen, dann hilft: Atozet, z.B.10/40 + Diät: wenig bis sehr wenig Kohlenhydrate. Damit habe ich u.a. mein LDL auf 53 mg/dl senken können. Lipo-a hab ich noch nicht wieder bestimmen lassen. Auf den neuen Therapieansatz bin auch ich sehr gespannt. Gute Besserung!

  4. Helmut Schatz sagt:

    Lieber Becflo, das Medikament ist weit davon entfernt, in Deutschland zugelassen zu werden. Sollte es überhaupt zugelasssen werden, wird das gewiss noch 2-4 Jahre oder mehr dauern. Was Sie machen sollen: 3 Punkte normalisieren, falls nicht nornal: LDL-Cholesterin, Blutzucker und Blutdruck. Da Sie schon einmal Atorvastatin genommen haben, gehe ich davon aus, dass Cholesterin/LDL zu hoch war. Also: normalisieren, möglichst unter 70 mg/dl, besser noch tiefer, das geht heute. Wenn Sie Atorvastatin nicht vertragen (Gewichtszunahme und Ödeme habe ich selbst bei meinen Patietnen nie gesehen, vielleicht war es ein zufälliges Zusammentreffen), so probieren Sie andere Statine aus. Kombinieren Sie ggf. mit Ezetimib oder Cholesevelam. Wenn das immer noch nicht genügend LDL absenkt, so PCSK9-Antikörper oder Lipidapherese. Für Lipoprotein(a) sind aber PCSK9-Antikörper ( noch) nicht zugelassen. Absolute Nikotinabstinenz!

  5. Run042 sagt:

    Lipoprotein(a)-Absenkung durch Antisense-Oligonukleotide,

    hat sich bis heute etwas geändert,
    d.h. gibt es neu Studien,
    oder die möglichkeit an einer Studie teilzunehmen,
    Fortschritte bei der Zulassung etc.

  6. Anke Krause sagt:

    wer führt Studien zur Antisense therapie durch? Ich würde an einer studie ab Stufe 3 teilnehmen wollen. Lp(a) ist viel zu hoch. ich muss bereits sei August 2018 zur Apherese.

  7. Dr Junghans sagt:

    Zb Berlin Charite

  8. rainydayrunner sagt:

    Bin Jahrgang 1951 und hatte bis Januar 2018 außer zeitweise(!) zu hohem Blutdruck (90/135) trotz regelmäßiger sportlicher Betätigung und BMI von 22 nie Probleme. HDL 54, LDL 112, Ges.Chl.195. Dann der Zufallsbefund: Carotisstenose 95% und 2 Herzkranzgefäße dicht, 2 Stents. Das Lp(a) (wurde vorher nie geprüft) lag bei 126. Habe nach den OPs die Ernährung radikal auf Fettarm umgestellt und nehme Atorvastatin 20 und die üblichen Blutverdünner ASS etc., Betablocker und Blutdrucksenker. Nun liegen HDL bei 56, LDL bei 45 und Ges.Chl. bei 106, Lp(a) bei 99. Die sportliche Betätigung habe ich nach den OPs sehr stark zurückgeschraubt, es fehlt das Vertrauen in den „verletzten“ Körper.
    Mich interessiert nun: kann ich mich auf diesen Werten „ausruhen“ oder sollte ich weitere Schritte unternehmen?

    • rainydayrunner sagt:

      Muss ergänzend hinzufügen: hatte vor 35 Jahren einen kalten Knoten an der Schilddrüse links, Teilresektion , bin Nichtraucher, kein Alkohol.

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