Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
(Prof. Helmut Schatz, Bochum)

Metformin: Update 2019 im Journal der Amerikanischen Ärztegesellschaft vom 22. April 2019


Bochum, 23. April 2019:

Gestern erschien im JAMA ein Clinical Update über Metformin (1), welches den aktuellen Stand dieses oralen Antidiabetikums in der Behandlung des Typ 2-Diabetes wiedergibt:

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JAMA Insights
Clinical Update
Metformin in 2019
James Flory, MD, MSCE; Kasia en Lipska, MD, MHS

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In  einer Tabelle (siehe Lit. 1) werden, beruhend auf der letzten Stellungnahme der Amerikanischen Diabetesgesellschaft (2) Indikationen, Nutzen bei verschiedenen Zustandsbildern und Kontraindikationen, übersichtlich dargestellt:

Suggested Starting Regimen for Metformin, Common Obstacles to Use, and Alternatives Characterization of alternative medications is based on current American Diabetes Association guidelines for pharmacologic treatment of type 2 diabetes” (1).

Dieser Artikel entspricht der Auffassung praktisch aller Diabetesärzte in Deutschland über Metformin, auch der des Referenten (H.S.). Ihm fielen nur zwei Punkte auf: bei der Sicherheit und den Schlussfolgerungen.

1.) Safety

Sixty years of clinical experience and trial data have yielded almost no safety concerns for metformin. The major exception is that metformin causes subclinical increases in lactic acid and appears to cause lactic acidosis in extreme overdose. Metformin use has been discouraged in patients with risk factors for lactic acidosis, including hepatic impairment, heart failure, and chronic kidney disease (CKD). But ongoing experience with metformin indicates that its use is unsafe only for a relatively small subset of patients with severe liver, heart, or kidney dysfunction”.

In diesem Abschnitt fehlt dem Referenten ein Hinweis auf eine manchmal sich manifestierende  Minderresorption von Vitamin B12 im Darm. Diese hatte er schon in den  1960-er Jahren während seiner Zeit in Wien beschrieben, wo damals nur Metformin eingesetzt wurde (3). In den letzten Jahren legt man auf Vitamin B12 wieder ein besonderes Augenmerk, eher in den USA als bei uns in Deutschland. Eine Firma empfiehlt allerdings auch in unserem Land, Metformin stets mit ihrem (!) B12-Präparat zu verabfolgen. Es wird mancherseits vermutet, dass eine diabetische Neuropathie durch niedriges B12 unter  Metformin  mitbedingt sein könnte. Der Referent selbst kombiniert in seiner Praxis praktisch nie Metformin mit Vitamin B12. Man sollte aber bei makrozytärer Anämie, oder auch bei Neuropathie,  daran denken und den Vitamin B12-Spiegel messen.

2.) Conclusions      

Guidelines still favor metformin as the first-line agent for most patients, given its safety, effectiveness, and substantial cost advantage over newer drugs. For patients with a contraindication or intolerable adverse effects to metformin, SGLT-2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists could be considered, but care should be personalized. For example, sulfonylureas remain an important option for patients who cannot take metformin but are unable to afford expensive brand-name drugs.

Diese Schlussfolgerungen entsprechen nicht der Forderung vieler, auch prominenter Diabetologen in Deutschland, Sulfonylharnstoffe überhaupt nicht mehr einzusetzen. Wenn auch die deutschen Krankenkassen in der Regel die Kosten erstatten, so sind bei uns die meisten der neuen  Antidiabetika ebenfalls vergleichsweise sehr teuer. Etliche sind natürlich aus vielerlei Sicht, vor allem kardialer und renaler,  von großem Vorteil. Umgekehrt glaubt heute kaum mehr jemand an einen bei uns noch bis vor kurzem vielfach postulierten kardialen Nachteil von Sulfonylharnstoffen. Auch die TOSCA.IT-Studie (4)  hatte keinen gefunden. Auf der im Update präsentierten Tabelle findet sich für Sulfonylharnstoffe: unter den  Pro´s: low cost, unter Con´s: weight gain, hypoglycemia, no CV benefits, unter den Potential risks aber: No risks.

Helmut Schatz

Literatur

(1) James Flory, Kasia Lipska: JAMA. Online April 22, 2019; doi: 10.1001/jama.2019.3805

(2) American Diabetes Association: Pharmacologic approaches to glycemic treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2019.
Diabetes Care. 2019;42(suppl 1):S90-S102

(3) Helmut Schatz: Metformin in Diskussion: Erhöhtes Risiko für Alzheimer und Parkinson unter Metformin bei Diabetespatienten?
DGE-Blogbeitrag vom 10. April 2017

(4) Helmut Schatz: Kein kardiovaskuläres Sicherheitssignal in TOSCA.IT-Studie mit Sulfonylharnstoffen und Pioglitazon. Kein kardiovaskulärer Nutzen in EXSCEL-Studie mit GLP-1-Analog Exenatide.
DGE-Blogbeitrag vom 18. September 2017

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Publiziert am von Prof. Helmut Schatz
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12 Antworten auf Metformin: Update 2019 im Journal der Amerikanischen Ärztegesellschaft vom 22. April 2019

  1. Maja5 sagt:

    Zu dem Vitamin B12-Problem unter Metformin stellen sich hier zwei ernsthafte Fragen:

    1. Warum ist das Problem bei den Diabetologen in D. nicht, bzw. selten, bekannt? Man darf doch erwarten, daß sie, als Fachärzte, zumindest den Beipackzettel lesen, wo darauf deutlich hingewiesen wird.

    2. Warum man, trotz des Wissens über die Beeinträchtigung der Vitamin B12-Aufnahme unter Metformin, bis zu Entwicklung einer Makrozytose, bzw. Neuropathie warten soll, statt dafür zu sorgen, daß solche Mangelerscheinungen erst gar nicht entstehen ? Wenn die Myelinschichten schon so weit abgebaut sind, daß eine Neuropathie entsteht, muß man befürchten, daß diese Schäden irreversibel geworden sind. Es ist mir unverständlich, warum ein Arzt wissentlich solch schwerwiegende Mangelerscheinungen in Kauf nimmt, statt die Patienten davor zu bewahren.

    Daß Vitamin B12 im Serum wenig über den Stand der Versorgung aussagt, sollte bekannt sein. Hier stehen Holotranscobalamin (Frühmarker) und MMS (Spätmarker) zur Verfügung, möchte man den Status der Versorgung ernsthaft bestimmen wollen.

  2. Fuzziwuzzi sagt:

    Das kleine Majalein war fleißig und hat sich einiges angelesen, ist aber aber fern von der Realität in der medizinischen Praxis. Vielleicht ist sie Veganerin und kauft sich Vitasprint.

    as Ärzte-Basing kann es auch nicht lassen.

    • Helmut Schatz sagt:

      Sehr geehrte Frau Maja5, der Kommentar von Fuzziwuzzi war in der Tat so nicht angebracht, wie auch Frau P. schreibt. Ich habe heute mit Prof. Andrew Boulton, Manchester, Präsident der Europäischen Diabetesgesellschaft und kommender Präsident der Internationalen Diabetes-Föderation eingehend über Metformin und Vitamin B12 gesprochen (Namensnennung mit seiner Zustimmung). Er ist der gleichen Meinung wie ich und viele andere auch, Metformin nicht mit Vitamin B12 kombiniert zu geben und auch nicht, den B12-Spiegel regelmäßig zu überwachen (wenn keine subjektiven oder objektiven Symptome – symptoms and signs – vorliegen . Man solle vielmehr mindestens 1x jährlich die Füße der Patienten (ohne Socken natürlich) genau ausehen und mit einfachen Methoden auf Neuropathie prüfen: Kalibrierte Stimmgabel, 10-Mikrofilament und am einfachsten mit dem Ipswich Touch Test (IpTT), über den ich im DGE-Blog am 11. September 2013 berichtet habe: Die 1., 3. und 5. Zehe mit einem Finger leicht berühren und prüfen, ob der Patient dies merkt. Insofern hat Fuzziwuzzi Recht, dass Ihre theoretischen Überlegungen „fern der Realität in der medizinischen Praxis“ sind.
      Dabei haben wir vergleichsweise auch angesprochen, dass man Thazid-Diuretika, die zu Absinken des Kaliumspiegels führen können, ja auch nicht automatisch mit Kalium kombiniert.

      • Maja5 sagt:

        Sehr geehrter Prof. Schatz,

        ich frage mich, was sie dazu veranlaßt, anzunehmen, daß es rein theoretische Überlegungen sind, über die ich spreche. Aus meiner persönlichen Erfahrung (Mitglieder der Familie) kann ich berichten, daß kein einziger Diabetologe im Laufe einer langjärigen Metformintherapie es für nötig hielt, nach mögl. Symptomen eines Vitamin B12-Mangels zu fragen, geschweige denn, eine Untersuchung auf mögliche Neuropathie durchzuführen. Nicht mit und nicht ohne einer Stimmgabel. Nicht ein einziges Mal sind die Füße angeschaut worden. Nicht mit Socken und nicht ohne. Von dem Vitamin B12-Status im Blut ganz zu schweigen. Über Repräsentivität meiner Beobachtung kann man nur Vermutungen anstellen.

        Das Gleiche gilt für das klinisches Bild eines Vitamin B12-Mangels. Sensitivitätsstörungen, Gangunsicherheit, die später zu Stürzen führt, da die Kniegelenke nachgeben. Würden Sie sich mit Prof. Obeid und/oder Prof. Herrmann unterhalten, würden Sie erfahren, daß neurologische Mangelerscheinungen lange vor einer Makrozytose vorkommen können, was ich auch selbst beobachten dürfte.
        Wie gesagt, stellt man eine Neuropathie fest, ist der Schaden schon angerichtet. Wie reversibel er, unter Vitamin B12-Gabe, ist, ist oft eine Glücksache.

        Bei Gangunsicherheit empfehlen Sie Ihren betagten Kollegen sich mit einem Spazierstock anzufreunden, ich – spritze Vitamin B12. Danach ist kein Spazierstock mehr notwendig. Empirisch nachgewiesen. Rein praktisch.

        MfG
        Maja

        • Beppo sagt:

          Maja 5:
          Wenn Sie Kritik an Ihren Ärzten haben, wenden Sie sich gefäligst an ihre Krankenkasse, statt anonym irgendwas zu behaupten.

        • Helmut Schatz sagt:

          Sehr geehrte Frau Maja5, für gesetzlich Versicherte (leider nicht für Privat-) Patienten gelten die DMP’s (Disease Management Programme), in die je nach Region 70-90% aller Diabetespatienten eingeschrieben sind. Diese schreiben die regelmäßige Fußkontrolle vor. Wenn man mit seinem Arzt unzufrieden ist, soll bzw. muß man ihn wechseln
          wechseln.

  3. Frau P. sagt:

    Naja, das Maja-Bashing finde ich auch nicht besser – lieber/iebe Fuzziwuzzi

  4. doc.n sagt:

    B12: in der Tat fällt eine Überprüfung des Holotranscobalamin-Spiegels in der Praxis ja nicht schwer, führe ich durch bei Frühsymptomen oder Auffälligkeiten bei den klinischen Tests auf die PNP. Gut wäre eine allgemeine Empfehlung, dies erstmalig z.B. nach 2 Jahren Metformintherapie bzw z.B. alle 3 Jahre durchzuführen.
    Sulfonylharnstoffe: diese Diskussion ist irritierend, seit vielen Jahren. Würde Forschung als öffentliche Daseinsvorsorge verstanden, könnten wir vermutlich längst die Diabetiker-Subgruppen identifizieren, welche jahrzehntelang damit gut therapierbar wären. So aber bestimmt die Industrie, welche Stoffe breit eingesetzt werden „sollen“ – zu Lasten individualisierter Therapieentscheidung und zu hohen Kosten.

  5. Beppo sagt:

    Leider ist es mir nicht gelungen, den Artikel ganz lesen zu können. Ich wüsste gern, welche Indikationen oder Kontraindikationen es für Metformin gibt im Zusammenhang mit Lebererkrankungen. Speziell Fettleber und NASH sind meines Wissens keine klaren Indikationen?
    Ich habe das Problem, sofort bei Absetzversuchen des Metformins eine Fettleber zu bekommen und erhöhte Zuckerwerte, HBA1c um die 8 herum. Mein Hausarzt hatte ursprünglich Metformin verschrieben, als ich noch sehr übergewichtig war. Heute sieht er die Gabe an und für sich kritisch bei mir( BMI jetzt bei 23), sieht aber auch die schlechten Zuckerwerte bei jedem Absetzversuch. Und mit meinen 40 kg Gewichtsabnahme habe ich ja gezeigt, dass die Ernährung nicht die Lösung ist. Mir ist auch bekannt, dass ein Zusammenhang mit meinen extrem erhöhten Schilddrüsenantikörpern diskutiert wird. Aber am Ende brauche ich einfach eine Lösung, und die ist Metformin.

    Daher würde mich interessieren, ob Fettleber etc. anerkannte Indikationen sind, wenn Normalgewicht besteht? Ich mache mir ehrlich gesagt nicht so viel Sorgen wegen der Metformin-Risiken. B 12-Mangel kann man doch testen an den Füßen, wie Sie beschreiben. Mein Hausarzt macht das genau so einmal im Jahr im Rahmen des Diabetesprogramms. Er sagte mir, das sei so vorgeschrieben.
    Besten Dank!

    • Helmut Schatz sagt:

      Bei Fettleber, egal bei welchem BMI, ist Metformin nicht kontraindiziert. Wenn wie bei Ihnen ein Diabetes Typ-2 und keine schwerere Niereninsuffizienz besteht, ist es das Medikament der 1. Wahl.

      • Beppo sagt:

        Sehr geehrter Herr Professor Schatz,
        Danke für die schnelle Antwort! Nur dass ich das richtig verstehe: Sie meinen also, ich habe ganz simpel weiter Diabetes 2, obwohl ich so gut abgenommen habe. Genau das bezweifelt mein Arzt nämlich, der meint, ich wäre geheilt.
        Dann wäre es ja noch viel einfacher, also weiter Metformin erlaubt, weil weiter Diabetes. Ich hatte halt, wie einem immer so schön gesagt wird, gedacht, der Zucker werde sich normalisieren, wenn ich 40 kg abnehme. Aber er ist im Grunde gleich geblieben. Das hat mich echt verwirrt. Und meinen ansonsten prima Hausarzt wohl auch.
        Danke!

        • Helmut Schatz sagt:

          Wenn Ihr HbA1c ohne Medikame unter 6.0 % liegt der Nüchternzucker umter 100 mg/dl und die Tageszuckerwerte unter 160, besser 140 liegen, ist Ihr Typ 2 Diabetes „in Remissiom“ geraten, aber nicht „geheilt“. Dann können Sie mit Lebensstil ohne Medikamente weitermachen. Wenn Sie älter wetden, dürte er aber wohl wieder „manifest“ werden. Bei HbA1c 6.0 bis 6.5 und Nüchternzucler 100 bis 125 besteht eine „gestörte Glukosetoleranz“, früher „latenter Diabetes‘. Da kann man mit Metformin den Ausbruch verhindern (DPP-Studie), wenn Metformin auch bei uns dafär offiziell nicht zugelassen ist .

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