Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
(Prof. Helmut Schatz, Bochum)

Lipoprotein(a) in der ODYSSEY-Outcomes-Studie mit Alirocumab: Prädiktiver Wert für den Therapieerfolg und unabhängig vom LDL-Cholesterin auch Senkung des kardiovaskulären Risikos


Bochum, 7. April 2019:

Auf dem 68. Kongress des American College of Cardiology (ACC) in New Orleans berichtete am 18. März 2019  Vera Bittner  von der  University of Alabama, Birmingham über eine post-hoc-Analyse der ODYSSEY-Outcomes-Studie mit dem PCSK9-Hemmer Alirocumab an ~19.000 Patienten mit rezentem akuten Koronarsyndrom (ACS). Es wurde die Rolle bzw. Wertigkeit von Lp(a) untersucht. Die Patienten hatten schon unter Behandlung mit maximal verträglicher Statindosis gestanden (1). Der PCSK9-Hemmer bewirkte eine 15 %ige Abnahme des primären Endpunktes aus koronarem (CHD) Herztod, nichtfatalem Herzinfarkt, fatalem oder nichtfatalem Schlaganfall und Hospitalisierung wegen instabiler Angina in einem Zeitraum von im Mittel 2.8 Jahren.

In der Kohorte der gut behandelten Patienten mit ACS sagte der Lp(a)-Ausgangsspiegel das Risiko voraus. Laut Vera Bittner messen in den USA Ärzte bzw. Kliniker oft nicht  den Lp(a)-Spiegel, obwohl man dadurch die Patienten mit dem höchsten Risiko identifizieren könne (2).

Greater Absolute Treatment Effect on MACE With Higher Baseline Lp(a)

Durch Alirocumab wurde in klinisch relevantem Ausmaß auch Lp(a) gesenkt, unabhängig von der LDL-Abnahme, und trug zur Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse bei, wenn auch bei weitem nicht so stark wie die LDL-Senkung.

Kommentar

Bei den Patienten mit den höchsten Lp(a)-Ausgangsspiegeln bewirkte die  Lp(a)-Senkung etwa ein Viertel der Abnahme des primären Endpunkte. Vera Bittner schlug daher vor, bei Patienten mit hohem Ausgangs-Lp(a) als add-on zu den Statinen gleich einen PCSK9-Hemmer zu geben und nicht zunächst etwa Ezetimibe (wenn man die Kosten nicht zu berücksichtigen hat). Sie betonte aber, dass noch kein speziell Lp(a)-senkendes Medikament auf dem Markt sei, wenn auch solche mit der Antisense-Oligonukleotide in Entwicklung sind (3). Die ODYSSEY-Outcomes – Studie war  nicht für Lp(a) ausgelegt. Auch müsse man noch andere Co-Varianten berücksichtigen wie etwa die Gefäß-Inflammation, welche durch Alirocumab beeinflusst worden sein könnten. Ein Einfluss auf die Blutgerinnung sei ebenfalls möglich.

Während  in der Plazebogruppe bei steigenden Quartilen des Lp(a)-Spiegels eine Korrelation des Effekts auf den primären Gesamt-Endpunkt bestand, wurde dies nicht für die Einzelkomponenten  ischämischer Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod und  Gesamtmortalität gefunden.

Abschließend soll nochmals hervorgehoben werden, dass es sich um eine post-hoc-Analyse gehandelt hat. Zur eindeutigen Klärung der Thematik  „PCSK9-Hemmer und Lp(a)“ bedarf es einer dafür geplanten und gepowerten prospektiven Doppelblindstudie.

Helmut Schatz

Literatur

Vera A. Bittner et al.: Lipoprotein(a) lowering by alirocumab contributes to total events reduction independent of low-density lipoprotein cholesterol in the ODYSSEY OUTCOMES Trial. Vortrag auf dem 68. Jahreskongress des American College of Cardiologist, ACC.19. New Orleans, 16.-18. März 2019.

Steve Stiles: Alirocumab Lp(a) Effects Claimes Share of Credit for Benefit in ODYSSEY-Outcomes.
https://www.medscape.com/viewarticle/911236

Helmut Schatz: Lipoprotein(a)-Absenkung durch Antisense-Oligonukleotide beim Menschen.
DGE-Blogbeitrag vom 6. Januar 2017

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Publiziert am von Prof. Helmut Schatz
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5 Antworten auf Lipoprotein(a) in der ODYSSEY-Outcomes-Studie mit Alirocumab: Prädiktiver Wert für den Therapieerfolg und unabhängig vom LDL-Cholesterin auch Senkung des kardiovaskulären Risikos

  1. Prof. Christian Koch sagt:

    Lp (a) spielt eine wichtige Rolle beim kardiovask. Risiko und ist bei schwarzen Leuten (African Americans) mehrfach hoeher als bei sog. „Caucasians“. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ist Lp(a) hoch via Bindung an den Megalinrezeptor, der in den Nieren hoch exprimiert ist und bei eingeschraenkter Nierenfunktion zu einer verminderten Ausscheidung / clearance von Lp(a) fuehrt. Das Risiko einer Aortenstenose steigt significant bei einem Lp(a) Spiegel > 90 mg/dl (Daten aus Daenemark). Die Bindung von Lp(a) ans Endothelium, insbesondere bei Gewebeschaedigung, ermoeglicht die Anlieferung von Cholesterin in den subendothelialen Raum. Lp(a) hemmt tissue plasminogen activator-mediated plasminogen activation on fibrin surfaces und verhindert dadurch eine Koagelaufloesung, agiert also prothrombotisch.
    Medikamente, die Lp(a) senken koennen sind neben den PCSK9 Hemmern: Mipomersen, Lomitapide, Niacin (VitB3), und im Prinzip Medikamente, die die Bildung von VLDL senken (wie Mipomersen und Lomitapid). Die Lipidapherese reduziert LDL Cholesterin sowie Lp(a) sehr stark. Statine und Ezetimibe senken den Lp(a) Spiegel im Prinzip nicht.
    Prof. Koch
    Lipid Specialist
    Diplomate, ABCL
    Active NLA Member

  2. Prof. Eberhard Windler sagt:

    Die Folgerung, dass die Senkung des Lp(a) unabhängig zur Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse geführt hat, ist gewagt, da es sich lediglich um eine nachträglich errechnete Assoziation handelt und den Wert einer Beobachtungsstudie hat, aus der keine kausale Beziehung abgeleitet werden kann, sondern lediglich eine Hypothese, wie auch in diesem Kommentar angedeutet.
    Interessant ist die hoffentlich nicht bewusst verschwiegene aber genauso berechtigte Folgerung, dass für diesen PCSK9-Antikörper kein signifikanter Zusatznutzen für Patienten mit normal-niedrigem Lipoprotein(a) gezeigt werden konnte.
    Ich hatte deshalb anlässlich einer ähnlichen Vorstellung derselben Daten im letzten Jahr auf dem ESC-Kongress Vorsicht bei der Interpretation von post-hoc Subgruppenanalysen angemahnt, aber das ist wohl weniger aufregend als die einseitige Interpretation der Daten.

  3. Markus Huland sagt:

    Man kann zur Absenkung von Lp(a) und vLDL gerne auf Alirocumab zurückgreifen. Alternativ könnte man seinen Patienten auch zur Mäßigung bei schnellen Kohlehydraten, insbesondere der Fruktose raten.

    Dies wird sehr gut in der folgenden Studie gezeigt:
    J Clin Endocrinol Metab. 2011 Oct; 96(10): E1596–E1605. Published online 2011 Aug 17. doi: 10.1210/jc.2011-1251

    Herr Prof. Eberhard Winkler (Kommentar vom 18.4.2019) kennt wahrscheinlich die Publikationen der DGK (Deutsche Gesellschaft für Kardiologie) nicht:

    Anlässlich der 84ten Jahrestagung der DGK (Deutsche Gesellschaft für Kardiologie) wurde eigenes Symposium über Lipoprotein.

    In diesem Symposium wurde inkl, Quellenanganben berichtet, dass Lp(a) von
    – bereits nur 30 mg/dl (also 75 nmol/l) als Risiko gilt. Dann sei zum Beispiel die Wahrscheinlichkeit einer Aortenklappenstenose um 95% erhöht.
    – Werte über 60 mg/dl (also 150 nmol/l) mit Sicherheit gefährlich sind. Das Risiko für koronare Herzkrankheit steigt bei diesem Wert steil an. Infarkte kommen bei diesem Wert drei bis vierfach häufiger vor.

  4. Eberhard WIndler sagt:

    Sehr geehrter Herr Huland,
    in der von Ihnen zitierten Arbeit wurde Lipoprotein(a) gar nicht gemessen.
    Auch ihre weiteren Bemerkungen haben keinen Bezug zu meinem Kommentar.
    Deshalb nochmals: In der kommentierten Analyse ergab sich eine besonders gute kardiovaskuläre Risikoreduktion bei Trägern erhöhten Lipoprotein(a)s, aber gleichzeitig keine Risikoreduktion bei Probanden mit niedrig normalem Lipoprotein(a).
    Auffällig ist, dass in entsprechenden Vorträgen auf den guten Effekt eines PCSK9-Hemmers bei erhöhtem Lipoprotein(a) hingewiesen wird, aber der fehlende Effekt bei normal niedrigem Lipoprotein(a) verschwiegen wird.

  5. Madlen sagt:

    ok – immer eine neue Sichtweisen ?!
    Lipoprotein erhöht LP(a) 109 .. LDL-Chol 288 .. HDL-Chol 82 … VLDL 9 GFR(CKD-EPI) 89 Creatinkinase (CK) 207

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