Bochum, 21. Mai 2018.

Auf dem Kongress 2018 der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) referierte Ingo Rustenbeck, Pharmakologe an der TU Braunschweig im Symposium „Neue Medikamente zur Behandlung des Typ-2- Diabetes“ über potentielle Antidiabetika mit Wirkung am endokrinen Pankreas.

Zuerst besprach er GRP40-Agonisten.  Für diesen Orphan Receptor, 1997 beschrieben (2), wurden 2003 freie Fettsäuren als Aktivatoren, im speziellen an den Betazellen als Insulinstimulatoren erkannt (3,4). Deswegen trägt der Rezeptor auch die Doppelbezeichnung GRP40/FFAR1. An ihn können nicht nur freie Fettsäuren, sondern auch synthetische Liganden binden (5). Von sieben verschiedenen Präparaten  ist TAK-875 (Fasiglifam) derzeit am weitesten fortgeschritten. Es wurde bereits in Phase III getestet,  nachdem seine Entwicklung, wie auf dem EASD-Kongress in Wien 2014 berichtet und im DGE-Blog (6) referiert, zwischenzeitlich wegen schon damals beobachteter Leberschädigungen  eingestellt worden war. Auch in Phase III traten Transaminasenerhöhungen auf, so GPT/ALT-Erhöhungen (>3x obere Grenze) mit Fasiglifam 25 mg in 3.6%, mit 50 mg in 2.8%, während unter Plazebo kein Fall registriert wurde. Die Firma entschied daraufhin,  das Fasiglifam-Programm zu beenden (7). Auf dem EASD-Kongress in Wien 2014 wurde ein weiteres GRP40-agonistisches Präparat von Lilly (LY2881835) vorgestellt (6), welches in der Liste der Substanzen bei Ingo Rustenbeck (1)  jedoch nicht mehr aufschien.

Mit Ranolazin (RS 43285) wurde eine Substanz aus der Gruppe der Piperazine, ein Zweitlinienmedikament  bei Angina pectoris (Ranexa®), als potentielles insulinotropes Antidiabetikum getestet. Ranolaxin wirkt am Herzen auf die transmembranösen Kalziumströme und vermindert dadurch indirekt den Kalziumeinstrom. Zudem beeinflusst es mehrere Stoffwechselvorgänge wie z.B. eine Hemmung  der Fettsäureoxidation und eine Steigerung der Glukoseoxidation. Da bei Diabetespatienten unter Ranolazin eine Verbesserung des Glukosestoffwechsels beobachtet wurde, so eine HbA1c – Absenkung von knapp 1 % in 24 Wochen (8), ohne dabei Hypoglykämien hervorzurufen, erscheint es als brauchbares Antidiabetikum. Ingo Rustenbeck stellte dies als ein Beispiel für ein „drug repurposing“ dar.

Helmut Schatz

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