Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
(Prof. Helmut Schatz, Bochum)

Pseudoenzyme als ‚Helfer‘ von Enzymen


Bochum, 8. Juni 2013

Manche der bisher als funktionslos angesehenen „Pseudoenzyme“ können die Arbeit der aktiven Enzyme beschleunigen. Selbst ohne katalytische Wirkung, dienen diese bisher als nutzlos angesehenen Moleküle im Körper als Helfer. So können sie etwa als „molekulares Gerüst“ die Enzymaktivitäten beeinflussen (1).

Wan et al. (1) untersuchten die Janus Kinase 2 (JAK2), eine Tyrosinkinase, welche die Aktivität der hämatopoetischen Wachstumsfaktoren Erythropoetin, Thrombopoetin, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (GCSF) und anderer Zytokinen vermittelt.. JAK2 besitzt neben der Tyrosinkinase-Domäne JH1 auch eine Pseudokinase-Domäne JH2. Auf bisher noch nicht bekannte Art wird die JH1-Aktivität durch JH2 negativ reguliert. Tritt in JH2 die Punktmutation JAK2-V617F auf, ein Austausch von Valin durch Phenylalanin an Position 617, so erfolgt aber eine Rezeptoraktivierung unabhängig von einer Ligandenbindung. Es entwickeln sich myeloproliferative Erkrankungen wie Polyzytämie, Thrombozythämie oder Myelofibrose. Klinisch wird die Bestimmung der JAK2-Mutation schon seit längerer Zeit zur Differenzialdiagnostik eingesetzt, so etwa erst kürzlich vom Referenten in seiner Praxis bei einem Patienten mit konstanter Thrombozytenvermehrung. Freilich schließt ein negativer JAK2-Befund eine essentielle Thrombozytose (Thrombozythämie) nicht sicher aus, so dass eine Knochenmarkspunktion notwendig werden kann.

Wan et al. (1) studierten jetzt mit einer neuen, computergestützen Strategie die Protein-Protein-Kopplung im JAK2 – JH1- JH2 – Komplex. Es wird ein neuer Auto-Inhibitionsmechanismus vorgeschlagen: JH1 koppelt an eine zur Aktivierung wichtige Schleifenstruktur von JH1 und inaktiviert diese. Bei einer JAK2-V617F-Mutation in der Pseudokinase-Domäne JH2 ist dies nicht der Fall, so dass es zu einer autonomen Aktivierung von Zellen im Knochenmark kommen kann.

Kommentar

Hinweise für Pseudoenzyme fand man bereits 2002. Bei der systematischen Untersuchung der Gene für 518 Kinasen beim Menschen bestand bei etwa 10 % mindestens eine Veränderung. Solche Varianten finden sich vielfach konstant und unverändert im Lauf der Evolution (2).

Dario Alessi von der Universität Dundee in Schottland meint, daß Pseudoenzyme als „molekulares Gerüst“ fungieren können. Sie könnten aber auch als Plattform für die Interaktion von Proteinen dienen oder Rezeptor-Rezeptor-Interaktionen ermöglichen. Es erscheint auch denkbar, dass sie zum Schutz von Enzymen beim Transport im Körper oder für noch ganz andere Aufgaben verwendet werden. Mitch Leslie´s Artikel in “Science” trägt die plakative, zutreffende Überschrift: „Dead Enzymes Show Signs of Life“ (3). Auch aus therapeutischer Sicht erscheinen Pseudoenzyme als Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Medikamente von Interesse. Für JAK2 wurde bereits der Hemmstoff SD-1008 entdeckt.

Beim Lesen dieser Berichte über bisher als nutzlose angesehene Moleküle im Körper kam dem Referenten der Gedanke, ob wohl Ähnliches auch für die Peptide und Nicht-Peptide zutreffen könnte, die bei der Biosynthese und/oder beim Abbau von Hormonen im Körper entstehen. Schon lange etwa wird letztlich erfolglos nach einer Funktion des C-Peptids gesucht, abgesehen von dessen Bedeutung bei der Faltung der Proinsulinkette. Auch der eine oder andere Metabolit der Schilddrüsen- oder Nebennierenrinden-Hormone – nicht nur das reverse-T3 – könnten noch unerkannte Funktionen ausüben. Die Leser dieses Blog-Beitrages werden gebeten, hierzu Kommentare abzugeben. Der Referent ist für jeden Hinweis auf Arbeiten dankbar, die er noch nicht kennt, oder auch für neue Hypothesen.

Helmut Schatz

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Literatur

(1) Xiabo Wan et al.; Ab Initio Modeling and Experimental Assessment of Janus Kinase 2 (JAK2) Kinase-Pseudokinase Complex Structure.
PLoS Comput Biol 9(4):e1003022. doi:10.1371/journal.pcbi.1003022
http://www.ploscompbiol.org/article/info:doi/10.1371/journal.pcbi….

(2) Jan Brants et al.: Tubulin Tyrosine Ligase Like 12, a TTLL Family Member with SET- and TTL-Like Domains and Roles in Histone and Tubulin Modifications and Mitosis.
PLoS ONE 7(12): e5158. doi:10.1371/journal.phone.0051258
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0051258

(3) First, Pseudogenes Found to Have Function; Now Pseudoenzymes.
Evolution News & Views April 11, 2013
http://www.evolutionnews.org/2013/04/first_pseudogen070921.html

Publiziert am von Prof. Helmut Schatz
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2 Antworten auf Pseudoenzyme als ‚Helfer‘ von Enzymen

  1. Friedl sagt:

    Sehr interessante Erkenntnis. Aktive Enzyme sind oft Hetero-Oligomere, wobei die inaktiven Untereinheiten evolutionäre Abkömmlinge der aktiven Untereinheiten sind.

  2. Helmut Schatz sagt:

    Einige Wissenschaftler nehmen an, dass es auch umgekehrt sein könnte: Die aktiven Kinasen – eine der vielen Gruppen von Enzymen – sind aus ursprünglich inaktiven Pseudokinasen hervorgegangen, als funktionelle Weiterentwicklung. Pseudoenzyme könnten zuerst im Organismus vorhanden gewesen sein, zuständig für nur einfache Funktionen. Durch Mutationen könnten dann die biochemisch aktiven Enzyme entstanden sein. Und Patrick Eyers aus Sheffield weist darauf hin, dass sich schon bei Mikroorganismen Pseudoenzyme finden

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