Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
(Prof. Helmut Schatz, Bochum)

Revolution in der Schilddrüsendiagnostik: Ein Kommentar aus systembiologischer Sicht


Bochum, 25. Mai 2020:

Im gestrigen Blogbeitrag (s. Beitrag vom 24. Mai 2020) wurde eine Meta-Analyse von Fitzgerald et al. in der Zeitschrift Thyroid vorgestellt, welche die Rolle von TSH als wichtigstem Parameter für die Diagnostik von Funktionsstörungen der Schilddrüse in Frage stellt. Die Ergebnisse sollen im nachstehenden Beitrag noch einmal ergänzt und in einem integrativen Kontext diskutiert werden.

Seit der Publikation einer vielzitierten Arbeit von Reichlin und Utiger aus dem Jahre 1967 [1] wird eine logarithmische Beziehung zwischen FT4- und TSH-Konzentration postuliert. Möglicherweise zu Unrecht wird diese Korrelation als eindeutiger Zusammenhang interpretiert und dann auch noch auf die klinische Symptomatik übertragen, so dass die Bestimmung der peripheren Hormone mitunter als entbehrlich dargestellt wird, zumindest bei der ersten Evaluation der Schilddrüsenfunktion [2].

Außer den in der genannten Meta-Analyse zitierten Arbeiten gibt es jedoch weitere Hinweise darauf, dass die TSH-Konzentration nicht alle Aspekte der Schilddrüsenfunktion abbildet. Dies ergibt sich sowohl durch systembiologische Modelle als auch durch klinische Studien.

Die Koppelung zwischen FT4 und TSH wird durch fünf Komplexitäten abgeschwächt:

  1. Die TSH-Sekretion der Hypophyse reagiert nicht nur auf die Konzentration von FT4 sondern auch von anderen Schilddrüsenhormonen wie T3, TRIAC und 3,5-T2. Da TSH zumindest auch die T3-Bildung direkt stimulieren kann (s. DGE-Blogbeitrag vom 10. Mai 2015, https://blog.endokrinologie.net/tsh-t3-shunt-1697/) existieren mehrere parallele Regelkreise [3].
  2. Die TSH-Sekretion wird durch einen übergeordneten Sollwert („Set Point“) beeinflusst. Beispielsweise kommt es bei schweren Erkrankungen und im Hungerstoffwechsel zu einer reduzierten Ausschüttung von TSH und in manchen Stress-Situationen und bei bestimmten psychiatrischen Erkrankungen zu einer vermehrten Sekretion [4].
  3. Eigenschaften von Transportproteinen, Enzymen und Rezeptoren modifizieren die Wirkung von Schilddrüsenhormonen und damit die Beziehung zwischen FT4 und TSH. Da im Hypothalamus und in der Hypophyse teils andere Transporter, Dejodinasen und Rezeptoren als in wichtigen Zielgeweben wie Knochen und Herz exprimiert werden, bildet die TSH-Konzentration nicht notwendigerweise die periphere Wirkung ab.
  4. Sowohl die zentralen als auch die peripheren Komponenten des Regelkreises reagieren verzögert, so dass die TSH-Konzentration Hysterese-Effekten unterliegt und daher Stunden bis Tage „hinterherhinkt“ [5].
  5. Die TSH-Sekretion unterliegt regelmäßigen Schwankungen mit einer Periodik von 24 Stunden (zirkadiane Rhythmen) und zusätzlichen pulsatilen Sekretionsmustern (ultradiane Rhythmen), die teils von Rhythmen übergeordneter Sollwerte und teils von einer „Ultrashort“-Rückkoppelung von TSH auf sich selbst herrühren.

Obwohl die TSH-Sekretion also sehr sensitiv auf Veränderungen der FT4-Konzentration reagiert, bilden periphere Schilddrüsenhormone möglicherweise die klinische Wirkung besser ab. Dies ist weniger überraschend als es zunächst erscheinen mag, da das wirksame Agens an den peripheren Organen nicht TSH, sondern T4 und seine Derivate wie T3 und 3,5-T2 sind. Hier und in anderen Einflüssen auf die TSH-Sekretion [6] ist die Ursache der scheinbar paradoxen Ergebnisse der von Fitzgerald et al. zitierten Studien zu suchen.

Zu ergänzen wäre noch eine weitere wichtige Arbeit mit Ergebnissen der Rotterdam-Studie, die gezeigt hat, dass die FT4-Konzentration und nicht der TSH-Spiegel mit dem Risiko für einen plötzlichen Herztod assoziiert ist [7]. Eine hochnormale FT4-Konzentration ging in dieser Studie mit einem viermal so hohen Herztod-Risiko wie eine niedrignormale Konzentration einher (s. DGE-Blogbeitrag vom 19. September 2016, https://blog.endokrinologie.net/variation-von-schilddruesenhormonen-innerhalb-des-referenzbereichs-2702/). Damit stellen Schwankungen des FT4-Spiegels innerhalb des Referenzbereichs einen stärkeren Risikoindikator für schwere kardiovaskuläre Ereignisse dar als die klassischen Framingham-Risikofaktoren.

Das Bindeglied zwischen FT4 und plötzlichem Herztod ist möglicherweise in malignen Herzrhythmusstörungen zu verorten. In einer aktuellen Studie an Herzkranken, die mit einem implantierbaren Defibrillator (ICD-Gerät) versorgt waren, hat sich gezeigt, dass eine leicht erhöhte FT4-Konzentration (innerhalb des Referenzintervalls) mit einem erhöhten Risiko für Kammerflimmern und ventrikuläre Tachykardien assoziiert war, nicht aber die TSH-Konzentration [8]. Möglicherweise liegt das an der dualen Ätiologie von Variationen der FT4-Konzentration: Erhöhte Konzentrationen können sowohl von einem erhöhten Sollwert des Regelkreises als auch von frühen primären Hyperthyreosen herrühren (s. Abbildung). Aufgrund der gegenläufigen Wirkung auf die Hypophyse resultiert hier ein TSH-blinder Bereich.

PD Dr. med. Johannes W. Dietrich
Medizinische Klinik I
BG Universitätsklinikum Bergmannsheil GmbH
Bürkle-de-la-Camp-Platz 1
D-44789 Bochum
Johannes.dietrich@ruhr-uni-bochum.de

Literatur

1. Reichlin S, Utiger RD. Regulation of the pituitary-thyroid axis in man: relationship of TSH concentration to concentration of free and total thyroxine in plasma. J Clin Endocrinol Metab. 1967 Feb;27(2):251-5. doi: 10.1210/jcem-27-2-251. PMID: 4163614.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4163614/

2. Schübel J, Voigt K, Bründel K-H, Bergmann A. S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin (DEGAM): Erhöhter TSH-Wert in der Hausarztpraxis. AWMF-Register-Nr. 053-046.
https://www.degam.de/files/Inhalte/Leitlinien-Inhalte/Dokumente/DEGAM-S2-Leitlinien/053-046_Erhoehter%20TSH-Wert%20in%20der%20Hausarztpraxis/Dokumente%20Homepage_11_2016/053-046l_erhoehterTSHWert_170317.pdf

3. Hoermann R, Midgley JEM, Dietrich JW, Larisch R. Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Ther Adv Endocrinol Metab. 2017 Jun;8(6):83-95. doi: 10.1177/2042018817716401. PMID: 28794850; PMCID: PMC5524252.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28794850/

4. Chatzitomaris A, Hoermann R, Midgley JE, Hering S, Urban A, Dietrich B, Abood A, Klein HH, Dietrich JW. Thyroid Allostasis-Adaptive Responses of Thyrotropic Feedback Control to Conditions of Strain, Stress, and Developmental Programming. Front Endocrinol (Lausanne). 2017 Jul 20;8:163. doi: 10.3389/fendo.2017.00163. PMID: 28775711; PMCID: PMC5517413.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28775711/

5. Leow MK. A Review of the Phenomenon of Hysteresis in the Hypothalamus-Pituitary-Thyroid Axis. Front Endocrinol (Lausanne). 2016 Jun 14;7:64. doi: 10.3389/fendo.2016.00064. PMID: 27379016; PMCID: PMC4905968.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27379016/

6. Santhanam P, Nath T, Mohammad FK, Ahima RS. Artificial intelligence may offer insight into factors determining individual TSH level. PLoS One. 2020 May 20;15(5):e0233336. doi: 10.1371/journal.pone.0233336. PMID: 32433694.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32433694/

7. Chaker L, van den Berg ME, Niemeijer MN, Franco OH, Dehghan A, Hofman A, Rijnbeek PR, Deckers JW, Eijgelsheim M, Stricker BH, Peeters RP. Thyroid Function and Sudden Cardiac Death: A Prospective Population-Based Cohort Study. Circulation. 2016 Sep 6;134(10):713-22. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020789. PMID: 27601558.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27601558/

8. Müller P, Dietrich JW, Lin T, Bejinariu A, Binnebößel S, Bergen F, Schmidt J, Müller SK, Chatzitomaris A, Kurt M, Gerguri S, Clasen L, Klein HH, Kelm M, Makimoto H. Usefulness of Serum Free Thyroxine Concentration to Predict Ventricular Arrhythmia Risk in Euthyroid Patients With Structural Heart Disease. Am J Cardiol. 2020 Apr 15;125(8):1162-1169. doi: 10.1016/j.amjcard.2020.01.019. PMID: 32087999.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32087999/

Publiziert am von Dr. Johannes W. Dietrich
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4 Antworten auf Revolution in der Schilddrüsendiagnostik: Ein Kommentar aus systembiologischer Sicht

  1. Dr. Werner sagt:

    was wissen wir über die Höhe von ft4 und ft3 unter Stress,
    wie wird die circadiane Rhytmik ergänzt, moduliert ?
    körperlicher Stress / psychischer Stress ?

  2. Dieses Thema ist zwar bislang zu wenig beachtet worden, die Evidenz ist aber dennoch ziemlich umfangreich. Hierzu ist insbesondere vor ca. 20 Jahren sehr viel von John Mason und Sheila Wang untersucht worden. Die ausführlichste aktuelle Einführung ist vielleicht ein Übersichtsartikel von Chatzitomaris et al., PMID 28775711, der kostenlos von https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28775711/ geladen werden kann. Dieser Artikel geht auch auf die unterschiedlichen Auswirkungen verschiedener Stressarten ein.

  3. Dr.Werner sagt:

    @ Johannes Dietrich

    danke für die Antwort

  4. Waidmann2510 sagt:

    Hallo, was von Prof. Helmut Schatz, Bochum und seinen Kollegen geleistet wird ist wirklich revolutionär und praxisnahe.
    Ich selbst wurde auch mit einer L-Thyroxin-Montherapie behandelt. Folge – T3 Unterversorgung und hohes ft4.
    Ich hatte fast alle Symptome der Unterversorgung. Man hat mich zum Rheumatologen geschickt und wurde mit Rheumamedikamenten behandelt. Ich kam nie zu einer Remission. Bis ich, dann die Berichte von der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie gelesen habe. Daraufhin habe ich auf das Tybon (T3) bestanden. Nach einem halben Jahr waren meine Entzündungen weg. Die Unterversorgung war ein Siechtum mit viel Schmerzen.
    Vielen Dank an das Team der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie.
    LG Waidmann2510

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