Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
(Prof. Helmut Schatz, Bochum)

Revolution in der Schilddrüsendiagnostik: Ein Kommentar aus systembiologischer Sicht


Bochum, 25. Mai 2020:

Im gestrigen Blogbeitrag (s. Beitrag vom 24. Mai 2020) wurde eine Meta-Analyse von Fitzgerald et al. in der Zeitschrift Thyroid vorgestellt, welche die Rolle von TSH als wichtigstem Parameter für die Diagnostik von Funktionsstörungen der Schilddrüse in Frage stellt. Die Ergebnisse sollen im nachstehenden Beitrag noch einmal ergänzt und in einem integrativen Kontext diskutiert werden.

Seit der Publikation einer vielzitierten Arbeit von Reichlin und Utiger aus dem Jahre 1967 [1] wird eine logarithmische Beziehung zwischen FT4- und TSH-Konzentration postuliert. Möglicherweise zu Unrecht wird diese Korrelation als eindeutiger Zusammenhang interpretiert und dann auch noch auf die klinische Symptomatik übertragen, so dass die Bestimmung der peripheren Hormone mitunter als entbehrlich dargestellt wird, zumindest bei der ersten Evaluation der Schilddrüsenfunktion [2].

Außer den in der genannten Meta-Analyse zitierten Arbeiten gibt es jedoch weitere Hinweise darauf, dass die TSH-Konzentration nicht alle Aspekte der Schilddrüsenfunktion abbildet. Dies ergibt sich sowohl durch systembiologische Modelle als auch durch klinische Studien.

Die Koppelung zwischen FT4 und TSH wird durch fünf Komplexitäten abgeschwächt:

  1. Die TSH-Sekretion der Hypophyse reagiert nicht nur auf die Konzentration von FT4 sondern auch von anderen Schilddrüsenhormonen wie T3, TRIAC und 3,5-T2. Da TSH zumindest auch die T3-Bildung direkt stimulieren kann (s. DGE-Blogbeitrag vom 10. Mai 2015, https://blog.endokrinologie.net/tsh-t3-shunt-1697/) existieren mehrere parallele Regelkreise [3].
  2. Die TSH-Sekretion wird durch einen übergeordneten Sollwert („Set Point“) beeinflusst. Beispielsweise kommt es bei schweren Erkrankungen und im Hungerstoffwechsel zu einer reduzierten Ausschüttung von TSH und in manchen Stress-Situationen und bei bestimmten psychiatrischen Erkrankungen zu einer vermehrten Sekretion [4].
  3. Eigenschaften von Transportproteinen, Enzymen und Rezeptoren modifizieren die Wirkung von Schilddrüsenhormonen und damit die Beziehung zwischen FT4 und TSH. Da im Hypothalamus und in der Hypophyse teils andere Transporter, Dejodinasen und Rezeptoren als in wichtigen Zielgeweben wie Knochen und Herz exprimiert werden, bildet die TSH-Konzentration nicht notwendigerweise die periphere Wirkung ab.
  4. Sowohl die zentralen als auch die peripheren Komponenten des Regelkreises reagieren verzögert, so dass die TSH-Konzentration Hysterese-Effekten unterliegt und daher Stunden bis Tage „hinterherhinkt“ [5].
  5. Die TSH-Sekretion unterliegt regelmäßigen Schwankungen mit einer Periodik von 24 Stunden (zirkadiane Rhythmen) und zusätzlichen pulsatilen Sekretionsmustern (ultradiane Rhythmen), die teils von Rhythmen übergeordneter Sollwerte und teils von einer „Ultrashort“-Rückkoppelung von TSH auf sich selbst herrühren.

Obwohl die TSH-Sekretion also sehr sensitiv auf Veränderungen der FT4-Konzentration reagiert, bilden periphere Schilddrüsenhormone möglicherweise die klinische Wirkung besser ab. Dies ist weniger überraschend als es zunächst erscheinen mag, da das wirksame Agens an den peripheren Organen nicht TSH, sondern T4 und seine Derivate wie T3 und 3,5-T2 sind. Hier und in anderen Einflüssen auf die TSH-Sekretion [6] ist die Ursache der scheinbar paradoxen Ergebnisse der von Fitzgerald et al. zitierten Studien zu suchen.

Zu ergänzen wäre noch eine weitere wichtige Arbeit mit Ergebnissen der Rotterdam-Studie, die gezeigt hat, dass die FT4-Konzentration und nicht der TSH-Spiegel mit dem Risiko für einen plötzlichen Herztod assoziiert ist [7]. Eine hochnormale FT4-Konzentration ging in dieser Studie mit einem viermal so hohen Herztod-Risiko wie eine niedrignormale Konzentration einher (s. DGE-Blogbeitrag vom 19. September 2016, https://blog.endokrinologie.net/variation-von-schilddruesenhormonen-innerhalb-des-referenzbereichs-2702/). Damit stellen Schwankungen des FT4-Spiegels innerhalb des Referenzbereichs einen stärkeren Risikoindikator für schwere kardiovaskuläre Ereignisse dar als die klassischen Framingham-Risikofaktoren.

Das Bindeglied zwischen FT4 und plötzlichem Herztod ist möglicherweise in malignen Herzrhythmusstörungen zu verorten. In einer aktuellen Studie an Herzkranken, die mit einem implantierbaren Defibrillator (ICD-Gerät) versorgt waren, hat sich gezeigt, dass eine leicht erhöhte FT4-Konzentration (innerhalb des Referenzintervalls) mit einem erhöhten Risiko für Kammerflimmern und ventrikuläre Tachykardien assoziiert war, nicht aber die TSH-Konzentration [8]. Möglicherweise liegt das an der dualen Ätiologie von Variationen der FT4-Konzentration: Erhöhte Konzentrationen können sowohl von einem erhöhten Sollwert des Regelkreises als auch von frühen primären Hyperthyreosen herrühren (s. Abbildung). Aufgrund der gegenläufigen Wirkung auf die Hypophyse resultiert hier ein TSH-blinder Bereich.

PD Dr. med. Johannes W. Dietrich
Medizinische Klinik I
BG Universitätsklinikum Bergmannsheil GmbH
Bürkle-de-la-Camp-Platz 1
D-44789 Bochum
Johannes.dietrich@ruhr-uni-bochum.de

Literatur

1. Reichlin S, Utiger RD. Regulation of the pituitary-thyroid axis in man: relationship of TSH concentration to concentration of free and total thyroxine in plasma. J Clin Endocrinol Metab. 1967 Feb;27(2):251-5. doi: 10.1210/jcem-27-2-251. PMID: 4163614.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4163614/

2. Schübel J, Voigt K, Bründel K-H, Bergmann A. S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin (DEGAM): Erhöhter TSH-Wert in der Hausarztpraxis. AWMF-Register-Nr. 053-046.
https://www.degam.de/files/Inhalte/Leitlinien-Inhalte/Dokumente/DEGAM-S2-Leitlinien/053-046_Erhoehter%20TSH-Wert%20in%20der%20Hausarztpraxis/Dokumente%20Homepage_11_2016/053-046l_erhoehterTSHWert_170317.pdf

3. Hoermann R, Midgley JEM, Dietrich JW, Larisch R. Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Ther Adv Endocrinol Metab. 2017 Jun;8(6):83-95. doi: 10.1177/2042018817716401. PMID: 28794850; PMCID: PMC5524252.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28794850/

4. Chatzitomaris A, Hoermann R, Midgley JE, Hering S, Urban A, Dietrich B, Abood A, Klein HH, Dietrich JW. Thyroid Allostasis-Adaptive Responses of Thyrotropic Feedback Control to Conditions of Strain, Stress, and Developmental Programming. Front Endocrinol (Lausanne). 2017 Jul 20;8:163. doi: 10.3389/fendo.2017.00163. PMID: 28775711; PMCID: PMC5517413.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28775711/

5. Leow MK. A Review of the Phenomenon of Hysteresis in the Hypothalamus-Pituitary-Thyroid Axis. Front Endocrinol (Lausanne). 2016 Jun 14;7:64. doi: 10.3389/fendo.2016.00064. PMID: 27379016; PMCID: PMC4905968.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27379016/

6. Santhanam P, Nath T, Mohammad FK, Ahima RS. Artificial intelligence may offer insight into factors determining individual TSH level. PLoS One. 2020 May 20;15(5):e0233336. doi: 10.1371/journal.pone.0233336. PMID: 32433694.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32433694/

7. Chaker L, van den Berg ME, Niemeijer MN, Franco OH, Dehghan A, Hofman A, Rijnbeek PR, Deckers JW, Eijgelsheim M, Stricker BH, Peeters RP. Thyroid Function and Sudden Cardiac Death: A Prospective Population-Based Cohort Study. Circulation. 2016 Sep 6;134(10):713-22. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020789. PMID: 27601558.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27601558/

8. Müller P, Dietrich JW, Lin T, Bejinariu A, Binnebößel S, Bergen F, Schmidt J, Müller SK, Chatzitomaris A, Kurt M, Gerguri S, Clasen L, Klein HH, Kelm M, Makimoto H. Usefulness of Serum Free Thyroxine Concentration to Predict Ventricular Arrhythmia Risk in Euthyroid Patients With Structural Heart Disease. Am J Cardiol. 2020 Apr 15;125(8):1162-1169. doi: 10.1016/j.amjcard.2020.01.019. PMID: 32087999.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32087999/

Publiziert am von Dr. Johannes W. Dietrich
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12 Antworten auf Revolution in der Schilddrüsendiagnostik: Ein Kommentar aus systembiologischer Sicht

  1. Dr. Werner sagt:

    was wissen wir über die Höhe von ft4 und ft3 unter Stress,
    wie wird die circadiane Rhytmik ergänzt, moduliert ?
    körperlicher Stress / psychischer Stress ?

  2. Dieses Thema ist zwar bislang zu wenig beachtet worden, die Evidenz ist aber dennoch ziemlich umfangreich. Hierzu ist insbesondere vor ca. 20 Jahren sehr viel von John Mason und Sheila Wang untersucht worden. Die ausführlichste aktuelle Einführung ist vielleicht ein Übersichtsartikel von Chatzitomaris et al., PMID 28775711, der kostenlos von https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28775711/ geladen werden kann. Dieser Artikel geht auch auf die unterschiedlichen Auswirkungen verschiedener Stressarten ein.

  3. Dr.Werner sagt:

    @ Johannes Dietrich

    danke für die Antwort

  4. Waidmann2510 sagt:

    Hallo, was von Prof. Helmut Schatz, Bochum und seinen Kollegen geleistet wird ist wirklich revolutionär und praxisnahe.
    Ich selbst wurde auch mit einer L-Thyroxin-Montherapie behandelt. Folge – T3 Unterversorgung und hohes ft4.
    Ich hatte fast alle Symptome der Unterversorgung. Man hat mich zum Rheumatologen geschickt und wurde mit Rheumamedikamenten behandelt. Ich kam nie zu einer Remission. Bis ich, dann die Berichte von der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie gelesen habe. Daraufhin habe ich auf das Tybon (T3) bestanden. Nach einem halben Jahr waren meine Entzündungen weg. Die Unterversorgung war ein Siechtum mit viel Schmerzen.
    Vielen Dank an das Team der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie.
    LG Waidmann2510

  5. Wie kann sicher gestellt werden, dass all diese Erkenntnisse in der Praxis angewandt bzw. umgesetzt werden?

  6. Helmut Schatz sagt:

    Dafür müssten die Leitlinien umgeschrieben werden. Das TSH ist in den meisten Fällen in der Tat ein guter, zuverlässipger Parameter für die Schilddrüsenfunktion; aber nicht immer. Bei einer relativ kleinen Patienten.zahl ist die
    Orientierung am TT4 pder FT4 be§sser. Helmut Schatz.

  7. Beppi sagt:

    Und? Werden Patienten irgendwann die Umschreibung der Leitlinien erleben?
    Es ist ja nicht nur das TSH manchmal gar kein zuverlässiger Parameter. Weit häufiger dürfte es Probleme auslösen, dass sich der TSH individuell in einem viel engeren Rahmen bewegt, als es der allgemeine Referenzbereich vortäuscht. Mancher hat mit TSH von 3 eine schwere Unterfunktion, andere mit einem TSH von 6 oder 7 gar keine Unterfunktion. Und alle werden in diesen allgemeinen Referenzbereich reingequetscht. Werte, die drin sind, also keine Schilddrüsenfehlfunktion. Werte, die draußen sind, also Fehlfunktion. Angeblich. Das löst soviel Leid aus.

    Es ist heute gesichert, dass das falsch ist, und wir Patienten werden trotzdem weiter beglückt mit dieser TSH-Leitlinie. Mit ft4 oder evtl. auch ft3 hätte man dagegen zuverlässige Blutwerte, nur kosten die geringfügig mehr. Schilddrüsenkranke sind aber billig, wir kosten allgemein wirklich wenig. Ich begreifs nicht, warum man dennoch so auf unsere Kosten spart.

  8. Maja sagt:

    Nicht nur die veraltete Leitlinie ist für die Misere der Patienten verantwortlich, sondern auch die Empfehlungen, die man oft auf den Fortbildungskursen für Ärzte findet, sich bei der Therapie an dem TSH-Wert zu orientieren. Es scheint, daß es schwer zu begreifen ist, daß TSH-Aussagekraft höchstens für eine grobe Einschätzung nur beim Screening unbehandelten Patienten einigermaßen tauglich ist. Daß bei einer Levothyroxin und/oder Kombitherapie die Aussagekraft dieses Wertes verloren geht, scheint selten jemand zu wissen. Auch beim Bestehen mehrerer Erkrankungen und einer Multimedikation, die daraus resultiert, liefert das TSH keine verläßliche Informationen, da oft verfälscht. Das wissen die Wenigsten. Z.B. bei Metformin.
    Abgesehen davon, so lange, wie der Arzt sein Budget über das Wohlwollen der Patienten stellt/dazu angehalten wird, wird sich in der Materie nichts ändern, da die alleinige TSH-Bestimmung sehr günstig ist, und die Leitlinie liefert eine bequeme Grundlage dafür.

  9. Beppi sagt:

    Nein, Maja.
    Sehr wohl würde der TSH in vielen Fällen ausreichen, nämliich wenn ein individueller Setpoint bekannt ist. Auch mit LT, auch mit Metformin. Deswegen wird TSH nicht aussagelos. Wenn Metformin ihn etwas senkt, dann kalkuliere ich das eben so mit ein, kein Problem. Das Problem ist da bloß der Referenzbereich, der zu allgemein ist. Ich scheitere bei meinem Hausarzt bereits bei den Arzthelferinnen am Telefon. Aber die wollen alle mein Bestes, keiner spart bewusst am Notwendigsten. Sie wissen es einfach nicht, weil die Leitlinien veraltet sind. Bitte kein Ärztemobbing, so simpel ist es nicht.

    TSH als alleiniger Diagnosefaktor funktioniert jedoch nicht, klappt bei der Mehrheit der Patienten, aber nicht zuverlässig bei allen. Die Diagnose-Leitlinie begreife ich daher nicht mehr im Jahr 2020. Die paar Cent für ft4, um auch den Ausnahmefällen gerecht zu werden, sollten doch möglich sein. Bei einer Erkrankung, die so viele Menschen haben und die so günstig behandelbar ist.

  10. Johannes W. Dietrich sagt:

    An der Entwicklung einer Setpoint-basierten Methode zur Therapieplanung wird weltweit gearbeitet, auch von uns [1]. Es ist aber noch ein weiter Weg zu gehen und niemandem, vor allem keiner Patientin und keinem Patienten, damit gedient, wenn ein nicht hinreichend erprobtes Verfahren überstürzt eingeführt wird.

    1. Li E, Yen PM, Dietrich JW, Leow MK. Profiling retrospective thyroid function data in complete thyroidectomy patients to investigate the HPT axis set point (PREDICT-IT). J Endocrinol Invest. 2020 Aug 17. doi: 10.1007/s40618-020-01390-7. Epub ahead of print. PMID: 32808162. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32808162/ https://doi.org/10.1007/s40618-020-01390-7

  11. Maja sagt:

    Sehr geehrter Dr. Dietrich,

    was verstehen Sie unter „non-functioning thyroid disease“? Funktionsstörung ist eine Störung, daher kann man gut annehmen, daß die Schilddrüsen derjenigen, die eine Totalthyreoidektomie hatten, keinesfallas gesund waren. Der Logik folgernd – eine nicht gesunde Schilddrüse kann nicht korrekt funktionieren, ob schon meßbar (Zeitfaktor-es braucht oft Jahre, bis die Kompensation bei einer SD-Funktionsstörung nicht mehr ausreicht) oder nicht. Werte in der Norm kann man ja nicht immer mit Euthyreose gleichsetzen. Daher – was bringt es, den voroperativen Set-Point wieder herzustellen, wenn man nicht weiß, ob vor der OP tatsächlich eine Euthyreose bestand. Nur anhand der Wertemessung?

    MfG

  12. Johannes W. Dietrich sagt:

    Es muss nicht ein therapeutisches Ziel sein, den präoperativen Gleichgewichtswert wiederherzustellen. Es geht um etwas anderes. In diese Studie wurden Patienten eingeschlossen, die nicht wegen einer Funktionsstörung der Schilddrüse, sondern wegen z. B. eines Karzinoms oder Karzinomverdachts operiert wurden (und euthyreot waren). Wir haben dann untersucht, ob man mit dem Algorithmus, der bereits früher theoretisch evaluiert wurde, den präoperativen Fixpunkt rekonstruieren kann. Das ist gelungen, und damit ist die Funktionsfähigkeit der Methodik demonstriert. In der Praxis wäre das natürlich eher uninteressant, da man in so einer Situation diesen Algorithmus gar nicht bräuchte. Hier ist es eher von Interesse, z. B. bei Patienten mit Autoimmunthyreopathie den Setpoint zu berechnen. Vor einer klinischen Anwendung müssen aber weitere Studien, z. B. zur Sicherheit und zur Effektivität durchgeführt werden.

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