Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
(Prof. Helmut Schatz, Bochum)

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Regelkreis TSH-Schilddrüsenhormone komplexer als angenommen: Der TSH-T3-Shunt


Zwei neue Arbeiten zeigen an >1500 prospektiv verfolgten Patienten auf, dass TSH direkt die Umwandlung von Thyroxin (T4) in Trijodthyronin (T3) im peripheren Gewebe regulieren kann. Dies erfolgt über eine Einwirkung auf die Dejodasen, welche Jod von T4 abspalten. Der Regelkreis TSH – T3/T4 ist somit komplexer als bisher angenommen. Er ist unterschiedlich je nach Schilddrüsenerkrankung und T4-Therapie (1,2).

Die Untersuchungen demonstrieren, dass die Geschwindigkeit der Umwandlung von T4 zu T3 vom TSH-Spiegel, nicht aber von der T4-Konzentration abhängt, wenn noch Schilddrüsengewebe vorhanden ist. Bei Patienten, die keinerlei Schilddrüsengewebe mehr haben, etwa bei Karzinompatienten nach OP und Radiojodtherapie, sind die Verhältnisse umgekehrt: Hier ist die Umwandlungsrate von der T4-Zufuhr abhängig, aber nicht mehr vom TSH-Spiegel.

Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Schilddrüsen-Homöostase komplexer als bislang vermutet ist, dass TSH in einer integrierten Aktion auch direkt die T3-Bildung steuert, und dass dieser „TSH-T3-Shunt“ in der Schilddrüse selbst lokalisiert ist. Es wird angenommen, dass diese „Backup-Regulation“ dazu beiträgt, die Auswirkungen einer beginnenden Hypothyreose abzumildern. Die Berechnung der Umwandlungsrate (Dejodierungsleistung) könnte für die Diagnostik von Schilddrüsenerkrankungen nützlich sein und helfen, insbesondere die kleine Gruppe an Patienten zu identifizieren, die von einer zusätzlichen Therapie mit T3 profitiert.

Kommentar

Die Analysen über den Regelkreis der Schilddrüse bieten eine Erklärung für die jedem Kliniker bekannte Tatsache, dass sich viele Schilddrüsenpatienten trotz „optimalem“ TSH-Spiegel unter Thyroxintherapie dennoch nicht wohl fühlen. Zusätzlich zu T4 gegebenes T3 in niedriger Dosierung kann dann des öfteren helfen. In den T4/T3-Mischpräparaten auf dem deutschen Markt (Novothyral®, Prothyrid®) ist T3 aber wohl zu hoch dosiert.

Johannes W. Dietrich, Bochum

Literatur

(1) Hoermann R, Midgley JE, Giacobino A, Eckl WA, Wahl HG, Dietrich JW, Larisch R.
Homeostatic equilibria between free thyroid hormones and pituitary thyrotropin are modulated by various influences including age, body mass index and treatment.
Clin Endocrinol (Oxf). 2014 Dec. 81(6): 907-15. DOI: 10.1111/cen.12527. PMID 24953754.

(2) Hoermann R, Midgley JE, Larisch R, Dietrich JW.
Integration of Peripheral and Glandular Regulation of Triiodothyronine Production by Thyrotropin in Untreated and Thyroxine-Treated Subjects. Horm Metab Res. online 2015. DOI: http://dx.doi.org/10.1055/s-0034-139816

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Publiziert am von Dr. Johannes W. Dietrich
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35 Antworten auf Regelkreis TSH-Schilddrüsenhormone komplexer als angenommen: Der TSH-T3-Shunt

  1. Bernhard Kleine sagt:

    Sehr interessant, gibt es den irgendwelche Hinweise in der Literatur, dass TSH die Regulation der Dejodinase im Modell beeinflusst?

  2. Ja, TSH stimuliert (unter anderem) die Bildung des Second Messengers cAMP. cAMP seinerseits reguliert die Expression der Dejodinasen Typ 1 und Typ 2 hoch. Bereits in den 80er-Jahren wurde an Zellkulturen und tierexperimentell gezeigt, dass TSH auf diesem Wege die Dejodierung stimuliert (s. u. a. Ishii et al. J Endocrinol 1983, Wu Endocrinology 1983 und mehrere Arbeiten der Arbeitsgruppen um Murakami und Inada sowie einen Übersichtsartikel von Köhrle in der Zeitschrift Hormone and Metabolic Research im Jahre 1990).

    Anhand der großen Kohorte wurde dieser Mechanismus nun wiederentdeckt und gezeigt, dass er auch beim Menschen und auf der Ebene des Gesamt-Organismus relevant ist.

  3. Maja5 sagt:

    Man kann doch gar nicht sagen, daß die o.g. Patientengruppe, der zusätzliches T3 hilft, klein oder groß ist, wenn man sie noch nicht praktisch identifizieren kann. Es ist nur eine Vermutung. Keine Prozentzahl, die man nachprüfen kann.

    Ich vermute eher, daß die o.g. Patientengruppe viel größer ist, als man eben vermutet.

  4. > Man kann doch gar nicht sagen, daß die o.g. Patientengruppe, der zusätzliches T3 hilft, klein oder groß ist, wenn man sie noch nicht praktisch identifizieren kann.

    Das ist ein richtiger Gedanke, aber nur vordergründig. Es gibt mehrere Studien und eine Meta-Analyse [Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E, Weizman A, Leibovici L. Thyroxine-triiodothyronine combination therapy versus thyroxine monotherapy for clinical hypothyroidism: meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jul;91(7):2592-9. PMID 16670166.], die keinen Vorteil einer Kombinationstherapie gesehen haben. Andererseits gibt es auch Berichte über kleinere Patientenpopulationen, die doch einen Benefit einer Therapie mit T4 und T3 beschrieben. Die nächstliegende Erklärung für diesen scheinbaren Widerspruch ist, dass in den großen Studien zwei metabolisch unterschiedliche Populationen zusammengemischt wurden und in der Summe ein möglicher Vorteil für die kleinere Gruppe nicht mehr sichtbar war.

    Es ist allerdings auch festzustellen, dass fast alle der bisherigen Studien eine zu große T3-Menge verwendet haben. Nach neueren Erkenntnissen sollte das T4:T3-Verhältnis mindestens 13:1 betragen. Die European Thyroid Association (ETA) hat kürzlich Leitlinien für eine mögliche Kombinationstherapie aus T4 und T3 veröffentlicht, die diesen neueren Erkenntnissen Rechnung tragen [Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump MP. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2012 Jul;1(2):55-71. doi: 10.1159/000339444. PMID 24782999].

    Insgesamt stimme ich Ihnen zu, dass wir noch zu wenig wissen und weitere Untersuchungen nötig sind.

  5. Maja5 sagt:

    Vielen Dank für Ihre Antwort.

    Das Problem mit der Therapie liegt oft darin, daß man nicht genau weiß, was man eigentlich erreichen möchte. Wie hoch und in welchem Verhältnis zueinander die freien Werte stehen sollen. Damit ist natürlich die Frage “ wann ist die Euthyreose erreicht?“ von größter Bedeutung. Genau in diesem Punkt scheiden sich die Geister und niemand weiß, wie die Werte auszusehen haben. Ohne dieses Wissen kann man schlecht eine gezielte Therapie durchführen. Es bleibt nur das Ausprobieren.

    Da die TSH-Ausschüttung bei einer kranken Schilddrüse und/oder unter der Hormontherapie nicht korrekt funktioniert, wie schon Prof. R. Hörmann und Mitarbeiter festgestellt haben, ist die Frage, was TSH im Körper bewirkt, oder nicht bewirkt, eigentlich irrelevant, da man sich auf diesen Parameter gar nicht verlassen darf. Es ist oft schon am Anfang der LT-only-Therapie nicht mehr meßbar. Trotz erniedrigten freien Werten und klinischer Unterfunktion. Es gibt dafür andere, leider noch oft bei vielen Ärzten unbekannte, Laborgrößen, die, Laborchemisch gesehen, eine Unterfunktion/Überfunktion oder auch Euthyreose festzustellen helfen. Die freien Werte und Lipidwerte sind ja halbwegs bekannt, aber weiß jemand, daß auch Renin in einer Unterfunktion oft erniedrigt ist?

    Es ist ein sehr komplexes Thema, das noch viele Studien erfordert. Das stimmt. Warum aber Ergebnisse, die schon lange bekannt sind, nicht für die praktische Anwendung genutzt werden, und die Patienten oft immer noch nur anhand des TSH „eingestellt“ werden ( TSH zu niedrig = Überfunktion! Die Dosis senken!, obwohl die freien Werte an der Untergrenze liegen), kann ich nicht nachvollziehen.

    Mfg
    Maja5

  6. Sie sprechen ein kontrovers diskutiertes Thema an. Hier müssen natürlich auch Kosten gegen diagnostische Sicherheit abgewogen werden.

    Nach meiner persönlichen Ansicht genügt eine alleinige TSH-Bestimmung bei Screening-Untersuchungen symptomloser Patienten. Bei Patienten mit klinischen Zeichen einer Hyper- oder Hypothyreose sollten immer zusätzlich FT3 und FT4 bestimmt werden, genauso bei Patienten mit bereits bekannter Schilddrüsenerkrankung oder bei Diskrepanzen zwischen klinischem Bild und TSH-Spiegel. So können z. B. sekundäre und tertiäre Funktionsstörungen nicht durch eine alleinige TSH-Messung diagnostiziert werden. Patienten mit M. Basedow haben oft niedrigere TSH-Spiegel als Patienten mit anderen Ursachen einer Hyperthyreose (was wahrscheinlich an einer Suppression des Brokken-Wiersinga-Prummel-Regelkreises durch TSH-Rezeptor-Autoantikörper liegt), und nicht nur unsere großen Lüdenscheider Studien haben gezeigt, dass eine loglineare Beziehung zwischen FT4 und TSH mitunter eine zu starke Vereinfachung ist. Diese Ergebnisse werden auch durch zwei weitere neuere Untersuchungen bestätigt (Clark PM , Holder RL , Haque SM , Hobbs FD , Roberts LM , Franklyn JA. The relationship between serum TSH and free T4 in older people. J Clin Pathol. 2012;65:463–465, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22287691 und Hadlow NC, Rothacker KM, Wardrop R, Brown SJ, Lim EM, Walsh JP. The relationship between TSH and free T4 in a large population is complex, non-linear and differs by age and gender. J Clin Endocrinol Metab. May 13, 2013, http://dx.doi.org/10.1210/jc.2012-4223 ).

    Möglicherweise könnte in der Zukunft ein kürzlich patentiertes Verfahren zur Rekonstruktion des individuellen Set-Points der Schilddrüsenhomöostase eine begründetere Basis für diagnostische Entscheidungen liefern (M. K. S. Leow, S. Goede (2014) The homeostatic set point of the hypothalamus-pituitary-thyroid axis – maximum curvature theory for personalized euthyroid targets, Theoretical Biology and Medical Modelling; 11:35 doi:10.1186/1742-4682-11-35 – s. auch das Patent „System and method for deriving parameters for homeostatic feedback control of an individual“, http://www.google.com/patents/WO2014088516A1?cl=en ). Hier sind aber weitere Untersuchungen nötig.

    Allerdings stimme ich Ihnen nicht zu, wenn Sie schreiben, dass es „eigentlich irrelevant“ sei, „was TSH im Körper bewirkt, oder nicht bewirkt“.

  7. NukDr. S sagt:

    Hierbei muß man aber auch bedenken, daß T3 von der Schilddrüse selber produziert wird und die Umwandlung T4-T3 in der Schilddrüse stattfindet.
    Demnach ist es auch verständlich, daß bei kompletten Fehlen der Schilddrüse oder Schilddrüsenfunktion das Verhältnis T3/T4 un ungunsten des T3 wird. Insbesondere bei jüngeren Patienten und Kindern empfehle ich Kombipräparate aber nicht bei Älteren.

    Ein Unwohlbefinden bei optimalen TSH Wert halte ich aber eher unwahrscheinlich. Wenn der Bedarf nicht gut ausgeglichen wird (schlechte Versorgung wegen mangelnder T3/T4), dann muß die Hypophyse oder Hypothalamus schon reagieren. Das kann man mit der Umwandlung nicht erklären. Es sei denn die Hypophyse oder Hypothalamus funktioniert nicht mehr richtig.

    Bei Novothyral ist T3 hoch dosiert aber bei Prothyrid eigentlich gut eingestellt. Leider gibt es davon nur eine Dosierung.

  8. Andrea sagt:

    Schade, das solche Informationen scheinbar aber nicht bei den Ärzten ankommt die fast alle nur nach tsh-Wert einstellen und selbst da einen Wert um 3 noch als gut empfinden weil sie es vor zig Jahren mal im Studium gehört haben. Es wäre super wenn sich mehr Ärzte mit dem Thema Schilddrüse auseinander setzen würden denn es scheint ja eine vermehrte Erkrankung zu sein.

  9. NukDr. S sagt:

    Ich kann die Kritik an den Ärzten nicht ganz verstehen. Man sollte die Dosis der Substitution doch auch nach dem TSH Wert einstellen. Bei einem T3 Mangel wenn es nicht genügend T3 im Körper gibt, wird folgedessen der TSH Wert auch erhöht sein. Die Umwandlungsstörung wirkt sich auch auf den TSH Wert aus. Deswegen ist es nicht falsch den TSH Wert im Auge zu behalten.

    TSH Wert von 3 kann auch ein guter Wert sein. Bei einer Substitution muß ein TSH nicht unbedingt um die 1 liegen. Es kommt darauf an welchen Zweck die Substitution hat und bei welcher Erkrankung man eine Substitutionstherapie einsetzt. Bei Z.n. OP ist z.B. ein TSH Wert von 3 bei einer Substitutionstherapie völlig in Ordnung. Solange die Schilddrüse noch selber Hormone produzieren kann, sind auch höhere TSH Werte auch bei 3 völlig akzeptabel.

  10. NukDr. S sagt:

    „Die Analysen über den Regelkreis der Schilddrüse bieten eine Erklärung für die jedem Kliniker bekannte Tatsache, dass sich viele Schilddrüsenpatienten trotz „optimalem“ TSH-Spiegel unter Thyroxintherapie dennoch nicht wohl fühlen.“

    Sehr geehrter Herr J.W. Dietrich,

    Ich höre diese Aussage mittlerweile mehr und kann es leider nicht verstehen was optimale TSH Werte sind und wie der TSH Wert mit dem Wohlbefinden in Zusammenhang gebracht werden kann.
    Der TSH ist kein Wohlfühlhormon sondern stimuliert die Schilddrüse, um die Schilddrüsenfunktion an den Bedarf des Körpers anzupassen.

    Einen optimalen TSH Wert kann es auch nicht geben, weil jeder Mensch unterschiedlich ist. Jeder Mensch hat unterschiedlichen Bedarf an Schilddrüsenhormone abhängig von Körpermasse und Alter. Jeder Mensch hat auch eine andere Schilddrüse mit unterschiedlicher Leistung und Größe eventuell auch einer Erkrankung.

    Deswegen können wir nicht von einem optimalen TSH Wert für Alle sprechen. Jeder TSH Wert ist dort wo er sein sollte, weil das von der Hypophyse reguliert wird.

    Das Wohlbefinden kann auch nicht von der Funktion der Schilddrüse nur abhängig sein. Es gibt als Beispiel nur für die „Müdigkeit“ Ursachen, die unabhängig von der Schilddrüsenfunktion sind.

    – Die weitaus häufigste Ursache für chronische Müdigkeit sind psychische Störungen bei fast 95%
    Insbesondere Depression.

    Sonst:
    – Schlafmangel, Schlafstörungen
    – Stress, Überlastung
    -Bewegungsmangel
    – Übermäßiger Alkoholkonsum
    – Flüssigkeitsmangel
    – Falsche Ernährung
    – Nährstoffmangel z.B. Vitaminmangel (Vit. D, Vit. B12, Eisenmangel)
    – Übergewicht, Untergewicht
    – Wetterwechsel, Fön
    – Schwangerschaft
    – Wechseljahre
    – Verschiedene Erkrankungen wie z.B. Infekte (Erkältung, Grippe), Schilddrüsenunterfunktion, Hyperparathyroidismus, niedriger Blutdruck, Herzinsuffizienz, Lebererkrankung, Laktoseintoleranz, Schlafapnoe
    – Nebenwirkungen von Medikamenten.

    Wir können jetzt nicht alle Einflüsse für die Müdigkeit komplett ignorieren und alles von dem TSH Wert abhängig machen und den TSH als Wohlfühlhormon erkären. Da spielen einfach zu viele Faktoren für ein Wohlbefinden des Menschen eine Rolle und wenn ein Mensch sich unter „optimalen“ TSH Werten dennoch nicht wohl fühlt, dann muß das auch nicht unbedingt was mit dem TSH Wert zu tun haben.

    mit freundlichen Grüßen

  11. Sehr geehrte/r Frau/Herr NukDr. S,

    an Ihren Aussagen ist einiges wahr. Nur: Was haben sie eigentlich mit der ursprünglichen Blog-Nachricht zu tun? Wo habe ich z. B. „alles von dem TSH Wert abhängig“ gemacht? Wo habe ich das TSH als Wohlfühlhormon erklärt? Sie kritisieren sicher manches völlig zu Recht, aber an der falschen Stelle.

  12. NukDr. S sagt:

    Sehr geehrter Herr Johannes W. Dietrich,

    Nur wegen diesen Satz.
    „dass sich viele Schilddrüsenpatienten trotz „optimalem“ TSH-Spiegel unter Thyroxintherapie dennoch nicht wohl fühlen.“

    Ich wußte nicht, was Sie damit genau meinen, aber es gibt immer mehr Kollegen, die das Wohlbefinden mit dem TSH Wert in Verbindung bringen. Es gibt auch Patienten, die meinen sie würden sich mit einem gewissen TSH Wert nur wohl fühlen können. Meine Kritik ging nur zu dieser Überzeugung. Sie müssen sich natürlich nicht angesprochen fühlen, wenn Sie nicht dieser Betrachtung sind.

  13. Maja5 sagt:

    Hallo NUKDR. S.,

    „Man sollte die Dosis der Substitution doch auch nach dem TSH Wert einstellen. Bei einem T3 Mangel wenn es nicht genügend T3 im Körper gibt, wird folgedessen der TSH Wert auch erhöht sein.“

    Genau das sollte man eher nicht tun. Es ist ein hartnäckiges Märchen, das immer noch weit verbreitet ist, da die neuen Studien (z.B. Prof. Hörmann) selten gelesen werden. Wer sich nur an die veralteten Leitlinien bei einer Behandlung verläßt, schadet oft dem Patienten. Nach dem Motto: TSH unter der Norm – eine Überfunktion! Dosis senken. Egal, wie die freien Werte und das Befinden aussieht.

    Es ist langsam auch in D. bekannt geworden, daß der Regelkreis bei erkrankter SD und/oder unter der Therapie nicht korrekt funktioniert. Daher ist TSH-Ausschüttung oft gestört und keinesfalls die tatsächliche Hormonversorgung spiegelt.

    Außer der klinischen Symptomen, die für die Versorgung patognomisch sind (wenn man sie überhaupt kennt…), sind die freien Werte für eine Einstellung maßgebend. Und ein supprimiertes TSH nicht immer eine Überfunktion bedeutet.

    Wie wollen Sie einen Patienten korrekt einstellen, wenn sein TSH unter der Therapie nicht mehr meßbar ist, aber die freien Werte an der Normuntegrenze liegen, dazu massive Unterfunktionssymtome? Da hilft Ihnen das TSH nicht.

    Daß der TSH-Wert von vielen anderen Faktoren beeinflussbar ist ( z.B. Vitamin D3-Mangel, andere Medikamente, andere Krankheiten usw.), macht eine sture Einstellung nur anhand des TSH leider oft keinen Sinn. Die Konsequenzen solcher „Einstellung“ trägt dann immer nur der Patient.

    Eine Behandlung der SD erfordert schon ein wenig mehr Wissen, als nur das von den Leitlinien oder „Pocket für die Kitteltasche“.

    MfG
    Maja5

  14. NukDr. S sagt:

    Sehr geehrte/r Maja5,

    „Es ist langsam auch in D. bekannt geworden, daß der Regelkreis bei erkrankter SD und/oder unter der Therapie nicht korrekt funktioniert. Daher ist TSH-Ausschüttung oft gestört und keinesfalls die tatsächliche Hormonversorgung spiegelt.“

    Ich wüßte nicht was eine Erkrankung der Schilddrüse mit dem thyreotopen Regelkreis zu tun haben kann. Es gibt ja auch mehrere Erkrankungen der Schilddrüse. Der thyreotope Regelkreis reagiert nur auf die Hormonkonzentration fT3, fT4. Es besteht keine direkte Verbindung zu der Schilddrüse.

    Für TSH Wert gibt es schon mehrere Einflußfaktoren aber sicherlich nicht Vit. D oder andere Medikamente. TSH ist und bleibt immer mit den peripheren Werten der beste Parameter für die Einstellung der Substitution. Wie Sie das schildern kann man TSH nicht komplett ignorieren oder bei der Bestimmung der Schilddrüsen in vitro Parameter einfach weglassen.

  15. Maja5 sagt:

    Sehr geehrte/r NUKDR. S,

    Ich frage mich immer wieder, wofür die Wissenschaftler ihre Studien publizieren. Hätten Sie. z.B., nur die neuesten Studien des Prof. Hörmann et al. aufmerksam gelesen, würden Sie verstehen, daß die normale Funktionsweise der SD und/oder des Regelkreises ( auch die Ausschüttung des TSH) bei einer solchen Erkrankung und/oder einer Therapie oft nicht gegeben ist und warum. Sie würden dann auch verstehen, daß ein erniedrigtes oder gar supprimiertes TSH nicht immer eine Überfunktion bedeutet, da es nicht immer korrekt funktioniert. Sogar im Beipackzettel von ( glaube ich) Novothyral ist eine Supprimierung des TSH aufgrund der Therapie erwähnt worden.

    Daß diese Erkenntnisse einen entscheidenden Einfluss auf die Medikation haben, wo die meisten Enstellungsfehler passieren, braucht man nicht noch mal betonen.

    Es gibt schon heute eine ganze Menge gut erforschten Faktoren, die die TSH-Sekretion, Umwandlung der Hormone oder deren Wirkung beeinflussen. Wie z.B. Infektionen, Diabetes, Diäten, andere Erkrankungen, bis zu verschiedenen Medikamenten, wie Psychopharmaka, Aspiryn usw. Jemand, der alle möglichen Störfaktoren kennt, wird sich nie ausschließlich auf die TSH-Ausschüttung konzentrieren, sondern zusätzlich die tatsächliche Versorgung im Serum überprüfen, sprich: freie Werte, Lipide, und zusätzlich auf klinische Symptome achten.

    Daß Vitamin D3-Mangel die Sekretion des TSH hemmt, trotz guten freien Werten, ist an den berühmten KNOCK-Mäusen längst erforscht und bestätigt worden. Da in der Humanmedizin solche Studien nicht durchführbar sind, wird es nie eine eindeutige Bestätigung geben.

    In seiner Stellungsnahme zu Erstellung der Leilinien für die Behandlung hat Prof. Hörmann noch mal betont, daß die Krankheit so komplex, deren Ursachen, Symptome und Auswirkungen so differenziert sind, daß es ein Fehler wäre, alle Patienten nach gleichem Schema zu behandeln. Daher sind einheitliche Leitlinien für diese Krankheit einfach nicht sinnvoll. So grob zusammengefaßt.

    Also kein stures, bei jedem Patienten gleiches: Sich-ausschließlich-an-TSH-Klammern und „TSH eniedrig – bitte die Dosis senken!“ – so einfach ist es leider nicht.

    MfG
    Maja5

  16. NukDr. S sagt:

    „Daß Vitamin D3-Mangel die Sekretion des TSH hemmt, trotz guten freien Werten, ist an den berühmten KNOCK-Mäusen längst erforscht und bestätigt worden. Da in der Humanmedizin solche Studien nicht durchführbar sind, wird es nie eine eindeutige Bestätigung geben. “

    Das können Sie nicht einfach so behaupten, daß D3-Mangel die Sekretion des TSH hemmt. Bei Ihrem link steht „Der Gehalt der Rattenhypophyse an thyreotropem Hormon ist bei Vitamin-D-Mangel deutlich vermindert.“ TSH ist vermindert und nicht daß D3 Mangel die TSH Sekretion hemmt. Das sind zwei ganz unterschiedliche Aussagen. Demnächst muß erforscht werden, warum bei D3-Mangel die TSH Konzentration bei der Hypophyse geringer ist. Das ist ja noch nicht geklärt und das bei Ratten. Es ist damit nicht gesichert, daß die Menschen genauso reagieren. Daraus können Sie auch nicht schließen, daß der TSH Wert unbedeutend ist oder der thyreotope Regelkreis nicht korrekt funktioniert.

    Wissenschaftliche Studien und Experimente sind schön und gut aber man darf dabei nicht die Orientierung verlieren und es braucht eine gewisse Erfahrung und Hintergrund um diese Informationen auf der Praxis zu benutzen.

    „Also kein stures, bei jedem Patienten gleiches: Sich-ausschließlich-an-TSH-Klammern und “TSH eniedrig – bitte die Dosis senken!” – so einfach ist es leider nicht.“ Wenn unter der Substitution der TSH erniedrigt bzw. dann heißt es supprimiert ist, dann ist es definitiv eine Übertherapie und man sollte auch die Dosis der Substitution reduzieren. Das bleibt bestehen auch in Anbetracht der laufenden Forschungen.

  17. Maja5 sagt:

    Na ja, ich dachte immer, daß wissenschaftliche Studien und neue Entdeckungen der Orientierung in der Praxis dienen und helfen sich (neu) zu orientieren. Aber, wie soll sich jemand neu orientieren, wenn er nicht mal die Studien ließt…, Um sich nicht neu orientieren zu müssen?

  18. NukDr. S sagt:

    Das haben Sie sich glaube ich etwas falsch vorgestellt. Nicht alle Studien und alle neuen Entdeckungen sind praxisrelevant. Wie in dem Fall die Experimente mit den Ratten. Deswegen muß man sich die praxisrelevanten Studien und Forschungen durchlesen. Letztendlich ist die eigene Beobachtung und Erfahrung auch nicht unbedeutend. Am besten auch die Leitlinien gut verfolgen. Die Leitlinien schauen sich alle veröffentlichten Studien an und machen auch Metaanalysen. In keiner Leitlinie steht, daß der TSH bei der Einstellung der Substitution unbedeutend ist.

  19. Maja5 sagt:

    Haben Sie sich schon Gedanken darüber gemacht, wie die Leitlinien entstehen, und welche Gruppeninteressen da vertreten werden?

    Stellen Sie sich nur vor, auch in D. würde die Obergrenze für TSH für die Behandlungrelewanz bei 2,5 MicroU/ml eingeführt. Ha! Da würde eine Explosion an Kosten entstehen. Also bleibt es bei der üblichen Grenze und alle haben gespart. So einfach ist es. Da kann man sich auch gut vorstellen, daß man sich hüttet, in den Leitlinien alle relevanten Parameter für die SD-Hormonversorgung zu überprüfen, zu empfehlen. Kein Wunder, daß neue Erkenntnisse in der Wissenschaft keinen Weg in die Praxis findet. Wer, außer den Patienten, hat schon Interesse daran?

    Wenn man bei supprimmierten TSH, den freien Werten an der Unterkante (wenn man sie überhaupt überprüft) und allen möglichen Unterfunktionssymptomen dem Patienten die Dosis noch reduziert, wei die Leitlinien so empfehlen, dann ist es auch kein Wunder, daß man dann Betablocker, Statine und Antidepressiva verschreiben muß. Oder direkt zum Psychiater schickt. Statt den Patienten aus der UF rauszuholen. Oft. Viel zu oft.

    Und so sind die Leitlinienanforderungen erfüllt. Der Patient schluckt jahrelang teuere Medikamente und alle sind zufrieden. Wen interessiert schon, daß er dann Folgeerkrankungen einer langjärigen Unterfunktion bekommt. Diabetes, Schlafapnoe, Übergewicht, Herzerkrankungen, Depressionen usw. Oft genug in der Fachliteratur zu finden. Da werden dann die einzelnen Symptome bekämpft, ohne, daß einer an die mögliche Ursache denkt, geschweige denn, erkennt.

    Hätte man die Ursache erfaßt, würden die Symptome erst gar nicht entstehen. So hätten auch alle gespart. Meistens.

    Hauptsache, die heiligen Leitlinien werden befolgt. Na, wenn man das noch „Medizin“ nennen darf….

  20. NukDr. S sagt:

    Es gibt keine Gruppeninteressen bei der Erstellung der Leitlinien. Die Leitlinien werden von Experten in einem Fachbereich erstellt.

    Ich glaube Sie haben viele Informationen aufgenommen, die noch gar nicht bearbeitet wurden.
    Es gibt Diskussionen über die TSH Normgrenze. Jedoch europäische und amerikanische Leitlinien seit 2003 über behandlungsrelevante Obergrenze des TSH. Diese Leitlinien sehen einen Behandlungsbedarf bei einem TSH Wert von > 10.

    Die Normwerte für den TSH werden unabhängig davon diskutiert.
    Es gibt auch etliche Studien über die Symptome der Unterfunktion, die jedoch einheitlich kein signifikantes Ergebnis erzielen konnten. Auch die Metaanalysen kamen nicht zu einem Entschluß. Es gibt keine Symptome, die nur einer Hypothyreose eingeordnet werden können. Deswegen macht es auch keinen Sinn Patienten nach Symptomen mit Schilddrüsenhormonen zu behandeln.

  21. Anita Braun sagt:

    Absolut, Andrea. Mein Internist im Ausland fragt immer erst die physischen Symptome/Beschwerden ab, notiert, ueberlegt kurz und DANACH werden die Laborwerte angeschaut und interpretiert. Es geht nicht um Zahlen pur.
    Schilddrüsenpatienten haben individuelle „TSH-Wohlfühlwerte“, jeder muss seinen finden, das kapieren viele ärzte nicht. Einmal gefunden, muss man erarbeiten, wie er wiedererlangt wird, wenn es einem schlechter geht.
    Habe noch niemanden getroffen, der Unterfunktion oder Hashi hat, Tabletten (T4 oder Kombi) nimmt und sich bei TSH 3 gut fühlt…. Leider benutzen die meisten Labors noch den TSH-Wert „bis 4.5 = Normal.

  22. DrK sagt:

    Sehr geehrter Dr. Dietrich,

    „Die Untersuchungen demonstrieren, dass die Geschwindigkeit der Umwandlung von T4 zu T3 vom TSH-Spiegel, nicht aber von der T4-Konzentration abhängt, wenn noch Schilddrüsengewebe vorhanden ist. Bei Patienten, die keinerlei Schilddrüsengewebe mehr haben, etwa bei Karzinompatienten nach OP und Radiojodtherapie, sind die Verhältnisse umgekehrt: Hier ist die Umwandlungsrate von der T4-Zufuhr abhängig, aber nicht mehr vom TSH-Spiegel“

    Warum ist die Umwandlungsrate bei Patienten ohne Schilddrüse nicht mehr vom TSH abhängig? Dejodasen existieren doch nicht nur in der Schilddrüse.

    Mit freundlichen Grüßen

  23. Vielleicht sollte man die Frage mal umkehren und sich überlegen, warum die Dejodierungsrate eigentlich überhaupt vom TSH abhängen sollte. Nach der klassischen Theorie wird T4 in der Peripherie (Leber, Fettgewebe, Skelettmuskel etc.) durch dort lokal vorhandene Dejodinasen in T3 umgewandelt. TSH steuert die T4-Produktion in der Schilddrüse und seine Sekretion aus der Schilddrüse. Die periphere Konversion wird als unabhängiger und überwiegend lokal regulierter Prozess angesehen.

    Andererseits weiß man schon lange, dass sowohl die Typ-1- als auch die Typ-2-Dejodinase durch cAMP in ihrer Expression und/oder Aktivität stimuliert werden [1-8]. Dieser Zusammenhang erklärt die postprandiale Thermogenese durch Gallensäuren, die Hyperdejodierung bei Kälte und die Hypodejodierung im Hungerstoffwechsel / TACITUS-Syndrom [9, 10]. Auch TSH wirkt (überwiegend, wenn auch nicht ausschließlich) über cAMP. Wenn eine Zelle sowohl Dejodinasen als auch einen TSH-Rezeptor exprimiert, sollte TSH in der Lage sein, die Umwandlung von T4 zu T3 zu stimulieren. Aus theoretischen Überlegungen gilt das für die Schilddrüse, aber auch für Skelett- und Herzmuskel sowie das Fettgewebe, die jeweils sowohl Dejodinasen als auch den TSH-Rezeptor bilden. In der Praxis scheint hier aber nur die Schilddrüse eine Rolle zu spielen, wie die im Originalbeitrag zitierten Arbeiten zeigen.

    Dass bei vorhandener Schilddrüse die Konversionsrate (berechnet als SPINA-GD) vom TSH-Spiegel, nicht aber von der FT4-Konzentration abhängt, erklärt sich durch den mit steigendem FT4 zugleich sinkenden TSH-Spiegel, so dass der Effekt einer steigenden Sekretionsleistung kompensiert wird. Bei fehlender Schilddrüse ist das offensichtlich wichtigste Zielorgan für TSH nicht mehr vorhanden. Hier hängt die Dejodierungsrate von der Levothyroxin-Tagesdosis ab, wir sehen hier nur einen Substrateffekt (der bei aufgetrenntem Regelkreis nicht durch TSH kompensiert werden kann) [11].

    Der TSH-T3-Shunt sorgt dafür, dass sich SPINA-GD und die Sekretionsleistung der Schilddrüse (SPINA-GT) gegenseitig kompensieren und so die relationale Stabilität der T3-Konzentration als biologische Priorität sicherstellen [12, 13].

    Literatur

    1. Beech SG, Walker SW, Arthur JR, Lee D, Beckett GJ. Differential control of type-I iodothyronine deiodinase expression by the activation of the cyclic AMP and phosphoinositol signalling pathways in cultured human thyrocytes. J Mol Endocrinol (1995) 14:171–7. doi:10.1677/jme.0.0140171

    2. Wu SY. Thyrotropin-mediated induction of thyroidal iodothyronine monodeiodinases in the dog. Endocrinology (1983) 112:417–24. doi:10.1210/ endo-112-2-417

    3. Ishii H, Inada M, Tanaka K, Mashio Y, Naito K, Nishikawa M, et al. Induction of outer and inner ring monodeiodinases in human thyroid gland by thyrotropin. J Clin Endocrinol Metab (1983) 57:500–5. doi:10.1210/jcem-57-3-500

    4. Köhrle J. Thyrotropin (TSH) action on thyroid hormone deiodination and secretion: one aspect of thyrotropin regulation of thyroid cell biology. Horm Metab Res Suppl (1990) 23:18–28.

    5. Murakami M, Kamiya Y, Morimura T, Araki O, Imamura M, Ogiwara T, et al. Thyrotropin receptors in brown adipose tissue: thyrotropin stimulates type II iodothyronine deiodinase and uncoupling protein-1 in brown adipocytes. Endocrinology (2001) 142:1195–201. doi:10.1210/endo.142.3.8012

    6. Morimura T, Tsunekawa K, Kasahara T, Seki K, Ogiwara T, Mori M, et al. Expression of type 2 iodothyronine deiodinase in human osteoblast is stimulated by thyrotropin. Endocrinology (2005) 146:2077–84. doi:10.1210/ en.2004-1432

    7. Koenig RJ. Regulation of type 1 iodothyronine deiodinase in health and disease. Thyroid (2005) 15:835–40. doi:10.1089/thy.2005.15.835

    8. Maia AL, Goemann IM, Meyer ELS, Wajner SM. Type 1 iodothyronine deiodinase in human physiology and disease: deiodinases: the balance of thyroid hormone. J Endocrinol (2011) 209:283–97. doi:10.1530/JOE-10-0481

    9. Bianco AC, Kim BW. Deiodinases: implications of the local control of thyroid hormone action. J Clin Invest (2006) 116:2571–9. doi:10.1172/JCI29812

    10. Bianco AC, Salvatore D, Gereben B, Berry MJ, Larsen PR. Biochemistry, cellular and molecular biology, and physiological roles of the iodothyronine selenodeiodinases. Endocr Rev (2002) 23:38–89. doi:10.1210/edrv.23.1.0455

    11. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R and Dietrich JW (2015) Homeostatic Control of the Thyroid–Pituitary Axis: Perspectives for Diagnosis and Treatment. Front. Endocrinol. 6:177. doi: 10.3389/fendo.2015.00177

    12. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Relational stability of thyroid hormones in euthyroid subjects and patients with autoimmune thyroid disease. Eur Thyroid J (2016) 5:171–9. doi:10.1159/000447967

    13. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R and Dietrich JW (2016) Relational Stability in the Expression of Normality, Variation, and Control of Thyroid Function. Front. Endocrinol. 7:142. doi: 10.3389/fendo.2016.00142

  24. Grinsefee sagt:

    Leider ist das nicht immer der Fall. Bei mir ist der TSh sehr niedrig und dennoch fehlt T3. Mir ging es bis zum absetzen des Tybons 20mg durch Fehlbehandlungsmaßnahmen gut . Nun fahre ich wieder 66km bis zu meinem Arzt.

  25. Grinsefee sagt:

    Genauso sieht es aus. Ich habe Hashi mein TSH eher unten in der Norm aber dafür fehlt dennoch T3 .

  26. Ypno sagt:

    Ich könnte eine ganze Menge an Ärzten aufführen, die erstmal obwohl Endokrinologen..gar keine Ahnung haben und die Patienten 20 Jahre lang mit alles ok abspeisen da der TSH ja im !Normbereich liegt. Das jedes Labor aber andere Normen hat und das ein Wohlfühlen/ wieder Funktionieren aber auch gar nichts mit einem Normbereich zu tun hat. Fakt ist .. eigene Erfahrung , das ich mit Hashimoto und einem Gesammtvolumen beider SD von 6 ml mit einem Ft3 von 80% also obereres Drittel der Normwerte nun endlich wieder Funktioniere. Unter LT 125/ 150 waren die Werte grottig. Ich bin Heilfroh eine Hausärztin gefunden zu haben die nach Wohlfühlwerten geht.

  27. Thorsten Maverick sagt:

    Bei meiner Mutter war TSH viel zu niedrig und unter sehr viel Vitamin D hat er sich dann schön normalisiert.

  28. Das ist eine interessante Arbeit. Es gibt zum Thema aber auch aktuellere Studien, die am Menschen durchgeführt wurden und fast 80 Jahre jünger sind:

    https://doi.org/10.1016%2Fj.pharep.2019.04.010

    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30149415

    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30818086

    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30844687

  29. Maja sagt:

    Sehr geehrter Dr. Dietrich,

    vielen Dank für die Links. Die Arbeiten des Prof. Krysiak et al. sind mir bestens bekannt. Allerdings fehlt mir hier eine Verbindung zu der praktischen Betrachtung der Erkenntnisse. Vielleicht wären Sie so nett, folgende Frage zu den o.g. Studien zu beantworten:

    wenn Spina-GT (durch Vitamin D3) und Spina-GD (durch Selenmethionin) angestiegen sind, warum ist kein Anstieg der freien Hormone zu verzeichnen, als logische Konsequenz der Erhöhung der beiden Parameter?

    Ist der Anstieg der freien Hormone so wenig signifikant, daß man keinen Unterschied messen kann, dadurch rein Theoretisch, oder halten die fünf Dejodasen alles so stark im Schach, daß gar kein Anstieg stattfindet?

    Vielen herzlichen Dank.
    MfG
    Maja

  30. Ihre Fragen sind nicht ganz einfach zu beantworten. Drei Mechanismen erscheinen denkbar:

    a) Die berechneten Parameter (SPINA-GT und SPINA-GD) sind sensitiver als die gemessenen (FT4 und FT3). Mehrere Studien bestätigen das.

    b) Die Substitutionsdosis mit L-T4 wird nach TSH- und FT4-Konzentrationen titriert, so dass sich eigentlich nicht viel ändern kann.

    c) Die Effekte sind signifikant, aber schwach.

    Obwohl es inzwischen etliche Studien zur Wechselwirkung zwischen Vitamin D und Schilddrüsenstoffwechsel gibt, besteht noch Forschungsbedarf, insbesondere zu den praktischen Implikationen.

  31. Maja sagt:

    Vielen herzlichen Dank für Ihre Einschätzung.

    Ich vermute, daß bei der Messung der freien Werte zumindest einer von den Hunden begraben ist. So lange man nicht eine exaktere Meßmethode, die nicht durch die Substitution des T4, bzw. der versch. Antikörper gestört wird, entwickelt, wird sich die Forschung im Kreis drehen und keine eindeutigen Ergebnisse bekommen können.

    MfG
    Maja

  32. Angela sagt:

    Danke für die spannende Diskussion. Ich frage mich nur, wenn das in der Theorie alles so klar ist, warum das in der Praxis einfach nicht funktioniert? Irgendwo fehlt noch die richtige Schraube, die man anziehen muss.

    Ich wurde jahrelang nach Ihren Angaben eingestellt und mir gings immer schlechter. Seit der TSH durch eine hohe t3 Gabe „ausgeschaltet“ ist, jetzt schon 3 Jahre, fühl ich mich plötzlich wieder normal. Allerdings muss ich auch Jod zuführen.

    Sobald ich das TSH wieder arbeiten lassen, entwickle ich sofort eine Autoimmunreaktion (hohe Antikörper), und damit unkontrollierbare, zufällige Hormonzustände. Meine Schilddrüse ist fast völlig zerstört. Was also müssen Patienten Ihrer Meinung nach konkret tun, wenn t3 abgesenkt wird, TSH und Antikörper in die Höhe schießen, t4 als ft4 im Serum verbleibt und nicht umgewandelt wird?

    Ich würds einfach gern verstehen, denn ich fühl mich jetzt wohl, aber Ihren Ausführungen nach führe ich zuviel t3 zu (welche Folge hätte das IMn…

  33. The Cologne girl sagt:

    Sehr geehrter Herr Dr. Dietrich,
    mit großen Interesse habe ich Ihre Studie „Zeit für eine Neubewertung der Behandlung der Hypothyreose“ gelesen. Die Schlussfolgerungen treffen genau auf mich (seit 20 Jahren Hashimoto Thyreoiditis, Anfang 50) zu. Meine sehr angenehme Hausärztin fühlt sich mit meinem supprimierten TSH bei gleichzeitigem fT3 am unteren Rand des Normbereichs nicht wohl und überwies mich an einen Facharzt für Nuklearmedizin. Dieser hat nur einen Ultraschall gemacht und auf die Laborwerte geschaut. Mein Befinden hat ihn nicht interessiert. Seine Empfehlung an die Hausärztin: Reduzierung von Novothyral bis der TSH wieder im Normbereich liegt….. Als Kassenpatientin (TKK) suche ich jetzt in Köln und Umgebung einen Mediziner, der das Wohlbefinden des Patienten und nicht nur den reinen TSH im Auge hat. Können Sie mir jemanden Empfehlen? Vielen Dank schon vorab! MfG Cologne Girl

  34. Johannes W. Dietrich sagt:

    Haben Sie schon die Arztsuche der DGE (https://www.endokrinologie.net/arztsuche.php) ausprobiert? Falls das nicht zu einem zufriedenstellenden Ergebnis geführt hat, können Sie mich gerne kontaktieren, indem Sie https://www.bg-kliniken.de/universitaetsklinikum-bergmannsheil-bochum/fachbereiche/detail/diabetologie/ aufrufen und mir darüber eine eMail schicken. MfG, JWD

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