Studie mit der Mendel´schen Randomisierung von Daten aus der UK-Biobank

Bochum, 4. November 2022:

Am 25. Oktober 2022 erschien in den Ann.Intern. Med. (1) das Ergebnis einer prospektiven Kohortenstudie an 307.601 Menschen aus der UK-Biobank, rekrutiert von 2006-2010 und ausgewertet bis Juni 2020. Mit einer Nonlinearen Mendel´schen Randomisierung wurden die Daten der Teilnehmenden und die Resultate einer zu Beginn übermittelten Blutprobe mit 25(OH) Vitamin D – Bestimmung und genetischen Analysen untersucht. Die Studie stützt einen kausalen Zusammenhang zwischen einer Vitamin D- Defizienz, also Spiegeln unter 10 ng/ml / 25 nmo/l und der Mortalität. Personen mit Spiegeln über 20 ng/ml / 50 nmol/l Vitamin -D weisen danach ein geringeres Mortalitätsrisiko auf.

Abbildung 1 (aus Lit.1):  Phänotypische Assoziation der gemessenen Vitamin D-Spiegel mit dem Mortalitätsrisiko, ausgedrückt als Odds Ratio (OD) für die Gesamtmortalität (A), Krebsmortalität (B ). Herzkreislauf (CVD)-Mortalität (C) und die respiratorische Mortalität (D). Man sieht, dass das Risiko für A, B und C bei Werten unterhalb von 50 nmol/l / 20 ng/ml zu steigen beginnt, stark bei Werten niedriger als 25 nmol/l / 10 ng/ml. Die respiratorische Mortalität (D) ist schon bei Vitamin D – Konzentrationen über 50 nmol/l / 20 ng/dl erhöht.
Strichlierte Linie: adjustiert für Geschlecht, Alter, Assessment-Zentrum und für Faktoren, die die Vitamin D – Messung beeinflussen können, voll ausgezogene Linie: Modell mit erweiterter Adjustierung. Schattierungen: 95% Konfidenzintervalle.

Abbildung 2 (aus Lit.1): Mendel´sche Randomisierungsanalyse der Assoziation des genetisch vorhergesagten Vitamin 25-(OH)-D Spiegels mit der Mortalität:  Nonlinear mit der Gesamt- (A), Krebs (B) und CVD (C)-,  linear mit der respiratorischen (D) Mortalität, projiziert auf  die gemessene Vitamin 25-(OH)D Skala (x-Achse). Für die respiratorische Mortalität ergab sich keine kurvilineare (nonlineare), aber eine lineare Beziehung der Vitamin  D-Spiegel. Die gestrichelte Linie in D gibt laut den Autoren den Bereich an, der auf Grund einer unzureichenden Power nicht interpretiert werden kann. In den stratifizierten Analysen fand sich keine Assoziation zwischen dem genetisch vorhergesagten Vitamin 25(OH)D – Wert und der Mortalität durch respiratorische Erkrankungen in dem Stratum der Studienteilnehmenden mit den höchsten Vitamin 25(OH)D -Werten (grßer 75 nmol/l / 30 ng/ml). Die Schattierungen stellen die 95% – Konfidenzintervalle dar.

Diskussion

Die Resultate dieser Studie sprechen dafür, dass bei sehr niedrigen Vitamin D –Werten ein kausaler Zusammenhang mit der Gesamt-, Krebs-, CVD- und respiratorischen Mortalität besteht. Wie im DGE-Blog schon des Öfteren angesprochen, sieht die DGE, ebenso wie auch weitere Fachgesellschaften in den D.A.CH-Ländern (Deutschland, Österreich, Schweiz) sowie anderen Institutionen wie etwa der National  Academy of Medicine der US A (IOM) einen Vitamin D-Spiegel über 20 ng/ml als normal an, darunter bis zu 10-12 g/ml als „nicht optimal“ oder “insuffizient“, unter 10-12 ng/ml als „moderat defizient“ und unter 5 ng/ml als schwer defizient. Die mit der Mendel´schen Randomisierung ermittelten Daten entsprechen  weitgehend dieser Einteilung: Das Mortalitätsrisiko stieg erst unterhalb von 50 nmol/l / 20 ng/ml an, bei respiratorisch bedingten Todesfällen jedoch nicht erst bei Werten  unterhalb von 50 nmol/l / 20 ng/dl, sondern bereits bei höheren Vitamin D-Spiegeln.

In vielen der bisherigen randomisierten Studien mit Vitamin D war eine Gruppe von  Menschen mit Spiegeln unter 10 ng/ml nicht gesondert etabliert und untersucht worden bzw. sie war nicht genügend groß  Ethische Gründe stehen einer prospektiven randomisierten Studie bei Menschen mit so niedrigen Spiegeln mit einer Vitamin-D – und einer Plazebogruppe auch entgegen. Insofern stellen die Daten mit der Technik der nonlinearen Randomisierung nach Mendel einen wichtigen Beitrag dar. Die Publikation enthält noch eine Fülle  weiterer Daten, erhoben mit speziellen Techniken und Sensitivitätsanalysen

Im DGE-Blog wurde am 20. Juli 2020 über eine nichtlineare Assoziation von Vitamin D mit einer niedrigeren Gesamt-, Herzkreislauf- und Krebsmortalität in einer prospektiven Kohortenstudie berichtet (2). Diese untersuchte 365.530 Personen, auch aus der UK-Biobank, mit Vitamin D-Spiegelmessungen und dem Outcome. Es ergaben sich, wie im Detail im Blogbeitrag (2) nachzulesen , zwar etwas unterschiedliche, aber prinzipiell die gleichen Resultate. Der Vitamin D-Grenzwert für die Gesamtmortalität betrug dort 60 nmol/l / 24 ng/ml, und für die Krebsmortalität 45 nmol/l 18 ng/ml, ebenso für die Sterblichkeit an Lungenkrebs. Der Referent (H.S.) geht davon aus, dass es sich wohl um den gleichen Personenkreis aus der UK-Biobank gehandelt haben dürfte, der jetzt mit einer Randomisierung nach Mendel untersucht wurde.

Helmut Schatz