Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
(Prof. Helmut Schatz, Bochum)

Wirken Schilddrüsenhormone anders als bislang vermutet?


Bochum, 1. März 2018:

Klassische Schilddrüsenhormone, sogenannte Jodthyronine wie Thyroxin (T4), Trijodthyronin (T3) oder 3,5-Dijodthyronin (3,5-T2) gelten als typische Beispiele für Hormone, die im Zellkern wirken und dort die Ablesung (Expression) von Genen steuern. Forschungsarbeiten der letzten Jahre haben allerdings gezeigt, dass die Verhältnisse wesentlich komplexer sind (Übersicht in [1]). Auf dieser Grundlage werden heute vier Signalisierungstypen unterschieden: Der Typ 1 stellt die klassische Aktion dar, in der direkt die Genexpression über Komplexe aus Schilddrüsenhormonen und Schilddrüsenhormonrezeptoren gesteuert wird. Beim Typ 2 der Signalisierung binden die Hormon-Rezeptor-Komplexe indirekt über Adapterproteine an die DNA und beeinflussen darüber die Genexpression. Beim Typ 3 wirken Schilddrüsenhormone zwar auch über ihre Rezeptoren, aber nicht über DNA-Bindung, sondern über Intrazellulärtransmitter (Second Messenger), insbesondere den PI3K/AKT/mTOR-Pfad, der u. a. auch von Insulin aktiviert wird. Bei der Signalisierung vom Typ 4 gelangen Schilddrüsenhormone gar nicht in die Zelle, sondern wirken über Rezeptoren auf der Zellmembran (sog. Integrinrezeptoren). Die vier Signalisierungstypen vermitteln nicht nur unterschiedliche Wirkungen, sondern sie arbeiten auch auf unterschiedlichen Zeitskalen: Die Aktionen der Typen 3 und 4 sind wesentlich schneller als die der Typen 1 und 2.

Ein Forschungsprojekt einer internationalen Gruppe, an der Einrichtungen aus Großbritannien, den USA, Frankreich und Dänemark sowie in Deutschland aus Berlin, Freising, Neuherberg und Essen beteiligt waren, hat nun gezeigt, dass einige der bekanntesten Wirkungen von Schilddrüsenhormonen nicht über die klassische Typ-1-Signalisierung, sondern über die bislang weniger bekannte Typ-3-Signalisierung vermittelt werden [2].

In einem eleganten experimentellen Ansatz haben die Forscher dafür in Mausmodellen und Zellkulturexperimenten jeweils Wildtypen der beiden Schilddrüsenhormonrezeptoren TR-Alpha und TR-Beta mit Varianten, die keine DNA binden können (um die Typ-1-Signalisierung auszuschalten) und bei denen die PI3K-Signalisierung fehlt (zur Verhinderung der Typ-3-Aktionen) sowie mit „Null“-Varianten ganz ohne Schilddrüsenhormonrezeptoren verglichen. In den in-vivo-Experimenten haben sie herausgefunden, dass bestimmte Wirkungen der Schilddrüsenhormone (Sauerstoffverbrauch, lokomotorische Aktivität, Regulation der Körpertemperatur, der Glukose- und der Triglyzeridkonzentrationen im Blutplasma sowie der Herzfrequenz) nicht über genomische Wirkungen, sondern über die nicht-klassische Typ-3-Signalisierung vermittelt werden [2]. Andere Wirkungen wie die zentrale Rückkoppelung im Hypophysen-Schilddrüsen-Regelkreis und die Entwicklung des Skeletts wurden dagegen über die „kanonische“ Typ-1-Signalisierung gesteuert. Der Typ-3-vermittelte Einfluss auf die Herzrate war nur im lebenden Gesamtorganismus, nicht jedoch am isolierten Herzen zu beobachten, was möglicherweise daran liegt, dass Schilddrüsenhormone die Herzfrequenz indirekt über das autonome Nervensystem steuern.

Kommentar

Die Wechselwirkung zwischen Schilddrüsenhormonen und Stoffwechsel [3, 4, 5] ist außerordentlich komplex (s. DGE-Blogbeitrag vom 7. Oktober 2014 [6]) und bis heute nicht ganz verstanden. So kann T3 den Blutzucker in manchen Situationen senken, in anderen anheben. Die neue Studie zeigt, dass die Effekte auch auf der Ebene der Zelle unterschiedlich und differenziert sind. Erstaunlicherweise sind es gerade die zuerst entdeckten Wirkungen der Schilddrüsenhormone (Herzfrequenz, Körpertemperatur und Stoffwechseltätigkeit), die nicht über die kanonische Typ-1-Signalisierung sondern über einen erst seit kurzem bekannten Signalweg vermittelt werden.

Interessanterweise reagiert dieser Signalweg wesentlich schneller als der klassische. Es ist durchaus biologisch sinnvoll, dass Funktionen wie Stoffwechsel, Herzaktion und Körpertemperatur im Sinne einer „allostatischen“ Reaktion an die Verfügbarkeit und den Bedarf an Energie, Sauerstoff und Glutathion angepasst werden. In dieser Anpassung, z. B. im Hungerstoffwechsel, bei kritischen Erkrankungen, in der Schwangerschaft oder in der Fetalperiode, spielen veränderte Schilddrüsenhormonspiegel eine zentrale Rolle [7]. Der neu entdeckte Signalweg dürfte diese das Überleben sichernden Reaktionen wesentlich unterstützen.

PD Dr. med. Johannes W. Dietrich
Medizinische Klinik I
BG Universitätsklinikum Bergmannsheil GmbH
Bürkle-de-la-Camp-Platz 1
D-44789 Bochum
Johannes.dietrich@ruhr-uni-bochum.de

Literatur

1. Flamant F. et al.: Thyroid Hormone Signaling Pathways: Time for a More Precise Nomenclature.
Endocrinology. 2017 Jul 1; 158(7):2052-2057. doi: 10.1210/en.2017-00250. PMID: 28472304.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28472304
http://dx.doi.org/10.1210/en.2017-00250

2. Hönes G.S. et al.: Noncanonical thyroid hormone signaling mediates cardiometabolic effects in vivo.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Dec 26; 114(52):E11323-E11332. doi: 10.1073/pnas.1706801115. PMID 29229863.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29229863
http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1706801115

3. Mullur R. et al.:Thyroid hormone regulation of metabolism.
Physiol Rev. 2014 Apr; 94(2):355-82. doi: 10.1152/physrev.00030.2013. PMID 24692351.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24692351
http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00030.2013

4. McAninch E.A., Bianco A.C.: Thyroid hormone signaling in energy homeostasis and energy metabolism.
Ann N Y Acad Sci. 2014 Apr;1311:77-87. doi: 10.1111/nyas.12374. PMID 24697152.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24697152
http://dx.doi.org/10.1111/nyas.12374

5. Samuels M.H. et al. : Thyroid Function Variation in the Normal Range, Energy Expenditure, and Body Composition in L-T4-Treated Subjects.
J Clin Endocrinol Metab. 2017 Jul 1;102(7):2533-2542. doi: 10.1210/jc.2017-00224. PMID 28460140.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28460140
http://dx.doi.org/10.1210/jc.2017-00224

6. Dietrich J.W. : Schilddrüsenhormone beeinflussen den Stoffwechsel über das autonome Nervensystem – der Hypothalamus als Schaltstelle?
DGE-Blogbeitrag vom 7. Oktober 2014

7. Chatzitomaris A. et al.: Thyroid Allostasis-Adaptive Responses of Thyrotropic Feedback Control to Conditions of Strain, Stress, and Developmental Programming.
Front Endocrinol (Lausanne). 2017 Jul 20; 8:163. doi: 10.3389/fendo.2017.00163. PMID 28775711.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28775711
http://dx.doi.org/10.3389/fendo.2017.00163

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Publiziert am von Dr. Johannes W. Dietrich
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