Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
(Prof. Helmut Schatz, Bochum)

Levothyroxin: Galenik der Präparate wichtig?


Bochum, 23. Oktober 2017:

Nach Umstellung der Galenik des Thyroxinpräparates Levothyrox® (Merck) in Frankreich (Austausch u.a. von Laktose durch Mannitol und Zitronensäure) stieg die Zahl der Berichte über unerwünschte Nebenwirkungen von 9000 im September auf über 150.000 an (1). Mehr als 60 Gerichtsverfahren wurden eingeleitet und eine Petition, die alte Formulierung wieder verfügbar zu machen, von mehr als 300.000 Personen unterschrieben. Inwieweit diese exorbitante Steigerung durch die Medienberichte mitbedingt war, mag offenbleiben.

Die Meldungen über unerwünschte Nebenwirkungen mit der neuen Levothyroxin-Formulierung umfassten Schwindel, Krämpfe, Kopfschmerzen und Haarausfall, somit Symptome passend entweder zu einer Über- oder Unterdosierung von Thyroxin. Der Ersatz des neu formulierten französischen Thyroxinpräparates durch aus Deutschland eingeführtes Euthyrox®, das dem alten Levothyrox® entspricht, ist jedoch nur in begrenztem Umfang möglich. Die französische Polizei suchte vor 2 Wochen die Merck-Produktionsstätte in Lyon auf und stellte Untersuchungen an (2).

Merck hatte bereits im Jahre 2016 eine Bioäquivalenz-Studie veranlasst, die keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Formulierungen finden konnte (3).

Kommentar

Im Jahre 2009 publizierte das British Medical Journal (4) eine Studie über dieses Thema, als in Neuseeland das 30 Jahre lang verwendete Präparat Eltroxin® nach Produktion in Kanada mit neuer Galenik aus Deutschland und später aus Österreich bezogen wurde. Auch heute ist die Situation ähnlich: Man hört, dass Merck sein Präparat jetzt mit billigeren Substanzen aus China produziert, damals sei Eltroxin® in Indien hergestellt worden mit genetisch veränderten Bestandteilen.

Levothyroxin zeichnet sich durch einen schmalen therapeutischen Bereich aus, wie James Hennessy, Direktor der Klinischen Endokrinologie am Beth Israel Diaconess Medical Center in Boston, Massachusetts erklärte (2). So könnten schon geringe Unterschiede in der Bioverfügbarkeit zu klinischen Symptomen führen. Daher solle man immer bereits 6-8 Wochen nach Umstellung oder Dosisänderung klinische Symptome und Laborwerte überprüfen.

In Deutschland werden von vielen Ärzten die bei uns verfügbaren Thyroxinpräparate weitgehend als austauschbar gleichgesetzt, gelegentlichen Angaben von Patienten über eine veränderte Verträglichkeit eines neuen Thyroxinpräparates wird wenig Beachtung geschenkt. Die gegenwärtige Situation in Frankreich spricht für eine konstante Zufuhr eines bestimmten Präparates wie etwa Euthyrox®. Jetzt kündigt Henning/Sanofi an, auch sein L-Thyroxin Henning® als Alternative zu dem französischen Levothyrox® demnächst in Frankreich auf den Markt zu bringen. Übrigens wurde erst vor wenigen Tagen von einem deutschen Fernsehsender anlässlich von Antibiotika-Lieferengpässen erneut darauf hingewiesen, dass die Ausgangssubstanzen für deutsche Medikamente oft in China und Indien produziert oder als Medikamente weiterentwickelt werden wie es bei dem Thyroxinpräparat Eltroxin® der Fall gewesen war (s.o.).

Helmut Schatz

Literatur
(1) Pascale Solére: Levothyrox® nouvelle formule: et si tout n´etait qu´une question de formulation galénique?
http://francais.medscape.com/voirarticle/3603701_print

(2) Nancy A Melville: Side effects skyrocket in France with levothyroxine reformulation.
http://www.medscape.com/viewarticle/886900_print

(3) Ulrike Gottwalt-Hostalek, Wolfgang Uhl, Peter Wolna, George J Kahaly: New levothyroxine formulation meeting 95-105% specification over the whole shelf-life: results from two pharmacokinetic trials.
Journal of Medical Research and Opinion 2017, Vol. 33:169-174

(4) Kate Faasse, Tim Cundy, Keith J Petrie: Thyroxine: anatomy of a health scare.
Brit Med J 2009. 339:b5613.
Doi: http://doi.org/10.1136/bmj.b5613

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Publiziert am von Prof. Helmut Schatz
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4 Antworten auf Levothyroxin: Galenik der Präparate wichtig?

  1. Wenn Schilddrüsenhormone die Rolle von Medikamenten einnehmen, sind sie Pharmaka kritischer Dosierung. Das heißt, dass sie Präparate mit einer geringen therapeutischen Breite darstellen und zudem sehr empfindlich auf die Randbedingungen der Resorption reagieren.

    In unserer Ambulanz stellen sich sehr häufig Patienten mit „schwer einstellbarer Hypothyreose“, die durch stark schwankende Schilddrüsenhormonspiegel gekennzeichnet ist, vor. In der Mehrzahl der Fälle liegt dem ein Wechsel des Handelspräparats zugrunde. Seltener sind Einnahmefehler (z. B. Einnahme zum oder nach dem Essen, mit Kaffee etc.).

    Es gibt etliche Studien, die sich der Bioäquivalenz von Schilddrüsenhormonen gewidmet haben [s. 1 für eine deutschsprachige Literaturübersicht]. Zwischen verschiedenen Handelspräparaten kann die Bioverfügbarkeit um bis zu 20% variieren. Wenn man bedenkt, dass man z. B. bei einer täglichen Dosis von 100 µg Dosisanpassungen der Tagesdosis oft in einer Größenordnung von 25 µg und mitunter nur von 12,5 µg vornimmt, dann ist dieser Unterschied erheblich und erklärt sicher einen wesentlichen Teil der Variation.

    Das Problem wurde in der Vergangenheit in der Bundesrepublik Deutschland durch eine gesetzliche Regelung verschärft, die ab 2007 vorschrieb, dass verordnete Fertigpräparate in der Apotheke durch ein rabattiertes oder eines der drei preisgünstigsten wirkstoffgleichen Präparate ersetzt werden mussten, falls nicht vorher durch Markierung des „aut idem“-Kreuzes eine Substitution ausgeschlossen worden war [1]. Glücklicherweise wurde die Situation durch einen Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 18. September 2014 entschärft, wodurch Levothyroxin und Kombinationen, die Levothyroxin enthalten, auf eine Substitutionsausschlussliste gesetzt wurden [2, 3]. Tatsächlich ist die Zahl der Patienten mit „schwer einstellbarer“ Hypothyreose seither seltener geworden.

    Dennoch ist damit zu rechnen, dass Handelspräparate versehentlich ausgetauscht werden, oder, wie im Beispiel der Firma Merck, die Galenik von Seiten des Herstellers geändert wird. Hier ist es nicht überraschend, wenn Probleme mit der Bioäquivalenz auftreten.

    Literatur

    1. Dietrich JW, Brisseau K, Boehm BO. Resorption, Transport und Bioverfügbarkeit von Schilddrüsenhormonen. Dtsch Med Wochenschr. 2008 Aug;133(31-32):1644-8. doi: 10.1055/s-0028-1082780. PMID 18651367. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18651367 http://dx.doi.org/10.1055/s-0028-1082780

    2. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Abschnitt M und Anlage VII – Hinweise zur Austauschbarkeit von Darreichungsformen (aut idem) gemäß § 129 Absatz 1a SGB V: Bestimmung von Arzneimitteln, deren Ersetzung durch ein wirkstoffgleiches Arzneimittel ausgeschlossen ist (1. Tranche) vom 18. September 2014. http://www.g-ba.de/downloads/39-261-2066/2014-09-18_AM-RL-VII_AbschnittM_Substitutionsausschluss_BAnz.pdf

    3. Gemeinsamer Bundesausschuss: Regelungen zur Austauschbarkeit von Arzneimitteln (aut idem). http://www.g-ba.de/institution/themenschwerpunkte/arzneimittel/aut-idem/

  2. Seniorin sagt:

    Sehr geehrter Herr Dr. Dietrich,

    eine damals neue HÄ hatte auch bei mir das Handelpräparat gewechselt und nur wenige Wochen danach war ich
    in tiefer Unterfunktion und habe auf mein altes Präparat bestanden. Erfolgreich, danach ging es wieder besser , bis ich mit meinen freien Werten an den unteren Rand des Ref-Bereiches „gedrückt“ wurde…, weil TSH einfach nicht machte, was es sollte…

    Haben Sie auch eine öffentliche Sprechstunde, eigene Praxis?

    Danke und Grüße
    Ihre Seniorin

    • Das Problem mit dem Handelspräparat dürfte ja geklärt sein. Ein zweites Problem dürfte bei Ihnen bezüglich der TSH-Konzentration bestehen. Offensichtlich ist diese bei Ihnen kein gutes Maß für die Versorgung mit Schilddrüsenhormonen. Hier ist sicher eine weitere endokrinologische Diagnostik sinnhaft.

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