München, 27. März 2019:
Häufig bekommt man zu hören: „Ich würde ja gerne meine Patienten auf Conn-Syndrom untersuchen, aber die Leitlinien empfehlen ein Absetzen/eine Umstellung der Blutdruckmedikamente: das kann ich meinen Patienten nicht zumuten!“, oder „Jetzt screene ich schon jahrelang, habe aber noch nie einen Patienten mit Conn-Syndrom gefunden!“. Stimmt das?
Die häufigste heilbare Form des Bluthochdrucks ist der primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom). 6% der Hypertoniker in der Allgemeinarztpraxis, 12% der Hypertoniker beim Facharzt, 20% der therapieresistenten Hypertoniker und 40% der hypokaliämischen Hypertoniker haben ein Conn-Syndrom (1). Für Deutschland gehen Hochrechnungen von bis zu 1.8 Millionen Betroffenen aus. Davon haben 400.000 eine einseitige Erkrankung, die durch Schlüssellochchirurgie heilbar ist. Aber nur etwa 1.000 Patienten werden pro Jahr in Deutschland diagnostiziert. Patienten mit Conn-Syndrom haben häufig einen schlecht mit konventionellen Blutdruckmitteln behandelbaren Bluthochdruck und weisen häufig schwerwiegende Ko-Morbiditäten wie Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Niereninsuffizienz auf. Diese Komplikationen sind beim Conn-Syndrom wesentlich häufiger als bei essentiellen Blutdruckkranken. Auch die Lebensqualität ist deutlich reduziert, Ängstlichkeit und Depressivität sind stark verbreitet.
Die Endocrine Society Practice Guideline 2016 empfiehlt ein Screening bei einer erhöhten Prä-Testwahrscheinlichkeit für ein Conn-Syndrom. Patienten mit erhöhter Prä-Testwahrscheinlichkeit sind u.a.:
– hypokaliämische Hypertonie
– therapieresistente Hypertonie
– Nebennierenzufallstumor
– Obstruktive Schlafapnoe
– Grad 2 und Grad 3 Hypertonie
Nach einer 2017 publizierten Erhebung in Italien und Deutschland werden nur etwa 7% der at-risk-Hypertoniker auf ein Conn-Syndrom gescreent (2). Wie ist diese Diskrepanz zwischen hoher Prävalenz und niedriger Diagnoserate zu erklären? Hier spielt wohl die weiterhin unzureichende Bekanntheit des Krankheitsbildes eine relevante Rolle. Aber auch die diagnostischen Hürden werden als gravierend wahrgenommen und dürften in der klinischen Praxis einen wesentlichen Faktor darstellen.
Eine aktuelle Übersichtsarbeit von Schilbach, Junnila und Bidlingmaier (3) in der Zeitschrift Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes beschäftigt sich mit den Fakten zum Screening mittels des Aldosteron/Renin-Quotienten (ARQ). Dem zufolge handelt sich um einen überaus sensitiven Hormontest. Die Autoren gehen in ihrem bemerkenswert vollständigen Artikel auf relevante Aspekte der Physiologie des ARQ, seine biologische Variabilität und seine analytische Präzision ein. Hierzu zählen auch die mannigfaltigen Einflüsse von Blutdruckmedikamenten. Wenig bekannt ist hierbei, dass diese Störeinflüsse zwar die Test-Spezifität beeinflussen, aber nicht die Test-Sensitivität. Dementsprechend gibt es falsch-positive, aber kaum falsch-negative Testergebnisse.
Dies bedeutet, auf die obigen Zitate zurückkommend: Patienten mit erhöhter Prä-Testwahrscheinlichkeit (s.o.) sollten auf ein Conn-Syndrom gescreent werden. Falls Betablocker, Thiaziddiuretika, ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker nicht abgesetzt werden können, kann das Screening auch ohne Medikamentenumstellung erfolgen. Wenn der ARQ auch unter Fortführung dieser hypotensiven Therapie pathologisch ist und das Plasma-Aldosteron im oberen Normbereich liegt, ist ein Conn-Syndrom so wahrscheinlich, dass die nächsten Schritte zur Diagnose (Bestätigungstest, Subtypdifferenzierung) direkt eingeleitet werden können. (Ausnahme: Schleifendiuretika könnten problematisch sein, da sie eine starke Reninstimulation auslösen können).
Was aber ist mit dem jahrelangen erfolglosen Screenen auf Conn-Syndrom, wie ist dies zu erklären? Auch hierzu geben Schilbach et al. wichtige Antworten (3): den betroffenen ärztlichen Kolleginnen und Kollegen ist eine sorgfältige Überprüfung der Cut-offs der verwendeten Assays zu empfehlen. Es gibt eine Reihe von diagnostischen Stolpersteinen, die zu falsch-negativen Werten führen können. An erster Stelle ist an falsche Cut-offs zu denken, die sich im Labor aus fehlerhaften Annahmen bei der Berechnung des Quotienten ergeben. Die Aldosteronkonzentrationen können z.B. in pg/ml, ng/dl, pmol/L oder nmol/L angegeben werden, Renin kann als Aktivität oder Konzentration gemessen werden. Je nach Kombination ergeben sich sehr unterschiedliche Cut-offs des ARQ mit unterschiedlichen Einheiten. Ist der Cut-off fehlerhaft zu hoch angesetzt, nimmt die eigentlich hohe Sensitivität des ARQs dramatisch ab. Deshalb gilt: Sorgfältige Überprüfung der Einheiten und Umrechnungsfaktoren ist erste Endokrinologen-Pflicht!
Sehr geehrter Herr Professor Reinke, seit 30 Jahren morgens 200/100 RR beim Aufwachen,seit Mai 2018 eplerenon, danach besser,
aber weiter Hochdruck Spitzen tagsüber.
Bisher kein Labortest trotz Verdacht auf conn-syndrom.
Bin 86 Jahre, HNO- Ärztin und nehme eplerenon 25 mg 2-0 -0,Atacand 16mg 1-1-0,Pradaxa 110mg 1-0-1bei Vorhofflimmern ,Metropolol retard 0-0-1wegen AV Blocks 1. Grades,Nifedipin T. b.Bedarf.
Nach schweren Stürzen und Angst vor Apoplex bin ich sehr beeinträchtigt psychisch und geh unsicher
Vielen Dank und freundliche Grüße! Ingrid Gierth-Groneberg
Sehr geehrte Frau Dr. Gierth-Gronenberg, da Eplerenon eine kurze Halbwertszeit hat, muss es 2 oder 3 mal täglich genommen werden bei Conn-Syndrom, also z.B. 25 -0 – 0 – 25 mg oder 25 -25 – 0 – 25 mg.
Dann haben Sie hoffentlich auch morgens bessere RR-Werte.
Spirnolakton hat eine lange Halbwertszeit und ist deshalb bei stark schwankenden RR Werten häufig sehr hilfreich. Ist auch laut ESH Leitlinien 2018 Medikament der Wahl bei therapieresistenter Hypertonie, wenn eine 3er-Kombination von ACE Hemmer, Calcium-AG und Diuretikum allein nicht hilfreich ist.
Mit freundlichen Grüßen Ihr Martin Reincke
Ich habe einen Quotienten von 15, cut off in meinem Labor 11,5. Ist dies als Hyperaldosterinismus zu werten?
Mit freundlichen Grüßen
Sehr geehrte Fragerin,
ein positiver Screeningtest ist ein erster Hinweis auf das Vorliegen eines Conn-Syndroms.
Allerdings muss die Blutdruckmedikation und andere Medikamente (zB ‚Pille‘, Hormontherapie) bei der Bewertung berücksichtigt werden. Dies müssen Sie mit Ihrer behandelnden Ärztin/Arzt besprechen.
Mit freundlichen Grüßen Ihr M. Reincke
Sehr geehrter Herr Professor Reinke,
ich, 38 Jahre und weiblich, habe einen sehr schwer einstellbaren Blutdruck, seit ich Anfang dreißig bin. Die Ärzte haben bisher immer nur die Tablettendosis erhöht, was zu starken Nebenwirkungen geführt hat. Zuletzt war ich auf 10mg Ramipril und 20mg Lercanidipin und sollte noch Indapamid dazunehmen, was ich aber gar nicht mehr vertragen habe. Ich war so schlapp und müde und kurzatmig das ich keinen Sport mehr machen konnte und in einem halben Jahr 15 kg zugenommen habe. Vorher hatte ich Normalgewicht.
Nun wurde ich endlich zum Hochdruckspezialisten überwiesen und mein Hausarzt hat mir noch den ARQ abgenommen. Auf dem Laborblatt ist ein Quotient von 37,5 ausgewiesen neben dem Hinweis, dass ab einem Wert von 20 der Verdacht auf PHA im Raum steht, was weiter untersucht werden sollte. Mein neuer Arzt allerdings weigert sich bisher mit dem Hinweis, das Conn-Syndrom sei sehr selten. Was für Argumente kann ich hier noch anbringen?
Beste Grüße
C…
Sehr geehrte Fragerin,
der Quotient ist erhöht, und damit besteht ein Anfangsverdacht auf einen primären Hyperaldosteronismus (PA), den man auch abklären sollte.
Das Conn-Syndrom ist häufig (2 Mio Patienten in Deutschland) und zumeist nicht diagnostiziert. Nach Schätzungen wird nur 1 Promille aller Conn-Patienten /Jahr diagnostiziert. Wenn wir so weiter machen, könnte es also bis zu 1000 Jahre dauern, bis alle Patienten, welche aktuell ein Conn-Syndrom haben, auch diagnostiziert wurden.
Pragmatisch kann man auch so vorgehen, bei erhöhtem Quotienten Spironolakton 25-50 mg einzunehmen. Das senkt bei Conn-Syndrom sehr erfolgreich und nebenwirkungsarm den Blutdruck.
MFG Ihr Martin Reincke
Sehr geehrter Herr Reincke,
vielen Dank für diese schnelle Antwort. Das motiviert mich sehr, bei der Diagnosestellung am Ball zu bleiben und nicht nachzulassen. Vielen Dank dafür!
Beste Grüße
C.
Sehr geehrter Herr Prof. Reincke,
bei mir wurde zum ersten Mal der ARQ im Jahr 2019 überprüft, da sich damals wiederkehrende Bluthochdruckkrisen abzeichneten. Zu diesem Zeitpunkt lag der Wert bei 23,5 (mit Soll bei 20). Ein Jahr später lag der Wert bereits bei 60. Seit Dezember 2020 nehme ich Aldactone 25 und Ebrantil 30 morgens und bei Spitzen – die leider immer noch auftreten.
Nun sollte ein anderer operativer Eingriff bei mir vorgenommen werden – diese lehnte die Anästhesisten aber mit der Begründung ab, dass erst die Ursache der Blutdruckkrisen geklärt werden solle. Weder MRT noch CT haben Ergebnisse gebracht, bis auf eine kleine Zyste an der Niere links.
Was kann ich machen, um die Ursache rauszufinden. Zwei Endokrinologen haben mir gesagt es sei bei mir alles ok. Nur mein Hausarzt kam damals auf die Idee, den ARQ abzuklären.
Ich habe die DKD in Wiesbaden angeschrieben. Gibt es sonst noch eine Möglichkeit?
Vielen Dank vorab.
MfG Andrea
Hallo, ich bin 38 Jahre alt und habe einen neu aufgefallen Hypertonus mit 160/95 – 210/120 Werten, bisher ohne Therapie.
Mein Arq ist 51,7 bei einem Termin von nur 1,1 und einem Aldosteron von nur 5,7 ( nach Anruf im Labor konnte ein Rechenfehler ausgeschlossen werden, das Aldosteron müsste ×10 genommen werden).
Ist Hier vielleicht ein Messfehler schuld? Warum sollte Tenin unterdrückt sein bei so niedrig normalem Aldosteronwert?
Ich nehme Venlafaxin 75mg, Hyrimoz, Ibuprofen (400b.B, Pregabalin wegen neu aufgetretenen Polyneuropathie, Pantozol, bis zur Hormonabnahme noch Leflunomid 15mg).
Und habe unregelmäßig Ostrogengel genutzt.
Sollte die Messung wiederholt oder der Quotient ernst genommen und ein Bestätigungstest gemacht werden?
Vielen Dank für Ihren Rat
Mit freundlichen Grüßen
J.H.
P.s., Cut off in dem Labor war 19
Sehr geehrte Frau Hodzic,
am wahrscheinlichsten ist ein Niedrig-Renin-Bluthochdruck, eine Sonderform des Salz-sensitiven Bluthochdrucks.
Aber es ist sehr schwierig, Laborwerte zu kommentieren, ohne das die Einheiten, der jeweilige Assay und die dazu gehörende Präanalytik (z.B. Serum-Kalium, Blutdruckmedikamente, Hormontherapie, Tageszeit/Körperposition) bekannt sind.
Mit freundlichen Grüßen Ihr M. Reincke
Hallo, Herr Reinecke,
Der Quotient würde nun nocals bestimmt.
Diesmal lag das Aldosteron bei über 200, das Rein weiter bei 1,1, der Quotient in einem anderen Labor nun also auch stark erhöht bei 189.
Ich habe jetzt niedrig dosiert mit Alda tone angefangen und hoffe, es wird helfen. Habe übrigens auch eine Mixed Fiber Polyneuropathie und Gelenkschmerzen.
Kann das irgendwie zusammenhängen?
Achso: bisher habe ich keine Antihypertensives genommen und eine Therapie mit Östrogen über 2 Wochen pausiert, die Abnahme ist im Sitzen mit vorheriger Ruhe ohne Anstrengung in den Morgenstunden abgenommen.
Mfg
Sehr geehrte Frau Hodzic, ich denke, Sie haben mit diesem pathologischen ARR gute Gründe, sich einem Zentrum zur weiteren Abklärung (z.B. Bestätigungstest) vorzustellen, da sollte auch die fachärztlich-endokrinologische Beratung erfolgen. Ich hoffe, dies hilft Ihnen weiter.
Mit freundlichen Grüßen Ihr Martin. Reincke
Sehr geehrter Herr Prof. Reincke, bei mir ist seit 2010 ein Adenom an der NN rechts bekannt (nach MRT)seit ca. 2014 habe ich durchgehend zu hohen Blutdruck (Systol. 160-180) keiner stellte eine Verbindung zum möglichen Conn Syndrom her. Erst durch eine TV Sendung die dem Bluthochdruck thematisierte und ich, die von dem Adenom ja wusste, sprach meine Endokrionologin darauf an welche sofort ohne Vorbereitung (keine Medikamente abgesetzt, die da sind: Metoprolol 47,5mg,2-0-2, Valsartan 80mg 2-0-1, und Torosamid 10mg 1-0-1)) eine Blutuntersuchung vornahm mit folgenden Werten: Renin 12,2ng/l Ref. 2,6-27,6 l // Aldesteron 54 ngl/l Ref. 22-353 und einem ARQ von 4,4 Ref. < 19,0 Dazu die Aufforderung bei einem Nephrologen vorstellig zu werden. Gesagt getan, mit Auftrag Conn Syndrom Abklärung. Zur Blutabnahme erschien ich nach absetzen der Medis.(1 Woche) was dem Arzt nicht gefiel! Renin 3,7 pg/ml 33,3/ Aldosteron 63,1pg/ml /25-392 was soll ich tun, Arq wurde nicht ermittelt! (17,05
MFG
Sehr geehrter Prof. Reincke,
ich bon 37 Jahre alt und leide seid Mitte 20 unter schlecht einstellbaren Blutdruck, Candesaratan alleine half nie .Dann folgte candesartan16 plus 12,5 HCT. Danach ganz klein wenig Besserung. Nun ist es schlimmer seid 2 Jahren . Hausarzt hat mich nun zum Endokrinologen geschickt . Hier wurde Blut abgenommen ohne mir zu sagen ich solle Medis absetzten( habe es aber auf eigene Faust angesetzt) weil eine Freundin aus dem Labor mir den Hinweis gab. Lange hörte ich nichts vom Endokrinologen , weshalb ich mir die Werte im Labor besorgte und zum Hausarzt ging . Werte wie folgt : aldosteron 80,7 (Norm 25,2-392) Renin 0,4(Norm 2,6-27,7) ARQ 201,8 (norm <20)
Dann kam der Befund vom Endokrinologen und er sagt ich sei gesund , kein Problem aus seinem Fach. Können sie mir sagen ob diese Aussage korrekt ist ?
Sehr geehrte Fragerin,
ich stimme dem behandelnden Endokrinologen zu: Ihr Renin ist niedrig, das Aldosteron im unteren Normbereich gelegen, der Quotient nichts desto trotz pathologisch, ein primärer Hyperaldosteronismus ist unwahrscheinlich. Die Laborkonstellation bezeichnen wir als ‚Niedrig-Renin-Hypertonie‘.
Falls bei Ihnen Candesartan plus HCT nicht ausreichend den Blutdruck senken, könnte Ihnen bei Ihrer ‚Niedrigreninhypertonie‘ eine kleine zusätzliche Dosis Spironolakton helfen. Dies wurde vor einigen Jahren gezeigt. Die Studie, auf die ich mich beziehe, wurde im renommierten Journal Lancet 2015 veröffentlicht. Es ist die PATHWAY-2 Studie (Lancet 2015, 386, 2059, William B et al). In dieser Studie hatten die Bluthochdruckpatienten (mit nicht-ausreichendem Ansprechen auf Standardmedikamente) mit dem niedrigsten Renin das beste Ansprechen auf auf 25-50 Spironolakton, eine Abnahme um fast fast 20 mm Hg, besser als auf ß-Blocker (-7 mmHg) oder Doxazosin (-9 mm Hg).
Sehr geehrter Herr Dr. Reinke,
Einen belastbaren Aldosteron-Reningquotienten zu erhalten gleicht einem Marathonlauf.
Mein letzter Hausarzt weigerte sich, diesen durchzuführen (trotz Hypokaliämie) mit der Begründung: diese Ursache für Bluthochdruck wäre äußerst selten.
Nachdem dieser in Ruhestand ging, zeigte sich mein aktueller Hausarzt deutlich offener, informierte mich vor dem Test jedoch nicht, dass Medikamente abgesetzt bzw gewechselt werden müssen.
Nachdem dieser erste Test auffällig war, wurde ich zwecks Bestätigung in ein Labor geschickt erkämpfte davor jedoch, einen Medikamentenwechsel.
Der Test im Labor wurde wiederum nicht fachgerecht durchgeführt.
Vor der Blutabnahme erfolgte keinerlei Ruhephase.
Nach eineinhalb (!) Monaten erfolglosen Versuchs der Kontaktaufnahme, kam heute folgende Nachricht:
„Die Blutabnahme muss nur mach Pause und im Liegen wiederholt werden wenn die Werte erhöht sind „(Zitat) und außerdem sei das Labor jetzt geschlossen
Sehr geehrte Frau G.,
danke für die Schilderung Ihrer Odyssee. Leider ist Ihre Situation kein Einzelfall, was Sie aber wenig trösten wird.
Eine Erkrankung wie der primäre Hyperaldosteronismus, der 100000e in Deutschland betrifft, aber nur bei ca. 1 Promille der Betroffenen pro Jahr diagnostiziert wird, ist keine häufige, sondern eine real betrachtet seltene Erkrankung. Und so müssen Sie und Ihr verständiger HA auch vorgehen: Sie benötigen eine Überweisung in eine Endokrinologie-Praxis oder Abteilung.
Mit freundlichen Grüßen Ihr Martin Reincke
Sehr geehrter Prof. Reincke,
nach wiederholten Blutdruckspitzen (trotz medikamentöser Einstellung: Nebivolol – vordergründig zur Migräneprophylaxe nach SAB durch Vasokonstriktionssyndrom + Candersatan 16mg) + Ödeme an Händen, Füßen und im Gesicht wurde der Aldosteron/Reninwert und der ARQ bestimmt.
Renin niedrig (0.8), Aldosteron im Normbereich und ARQ erhöht (163).
Da der Aldosteronwert im Normbereich ist (Kaliumwert ebenfalls, Natriumwert im unteren Normbereich) kann es kein Hyperaldosteronismus sein, ist das richtig?
Was würden Sie für eine Verdachtsdiagnose haben?
Vielen Dank für die Mühe!
Lieber Frager, liebe Fragerin,
Beide Medikamente, Nebivolol und Candesertan, beeinflussen der Aldosteron zu Renin Quotienten (ARQ). Ob die Medis1 Woche vor ARQ Bestimmung abgesetzt wurden, ist der Frage nicht zu entnehmen.
Nebivolol kann das Renin erniedrigen, und Candesartan stimuliert das Renin und erniedrigt das Aldosteron.
In sofern lässt sich Ihre Frage weder bejahen noch verneinen, da die Medikamente den ARQ auffällig gemacht haben können.
Grundsätzlich gilt, dass je höher der ARQ ist, um so wahrscheinlicher wird ein primärer Hyperaldosteronismus. . Wenn inm vorliegenden Fall der ARQ auch ohne Medikamenteneinfluss deutlich pathologisch bleibt, damit also ein primärer Hyperaldosteronismus vorliegen kann, dann wird ein Suppressionstest durchgeführt, zB. ein Kochsalzbelastungstest.
Sehr geehrter Prof. Reincke,
herzlichen Dank für Ihre Mühe!
Die Medikamente wurden nicht abgesetzt; zur Messung habe ich jedoch lediglich Nebivolol genommen (und L-Thyroxin), da der Blutdruck weitgehend stabil war. Candersatan habe ich begonnen, nachdem der Blutdruck instabil wurde.
Aktuell ist er einigermaßen stabil, jedoch wache ich täglich mit geschwollenen Händen, Füßen und geschwollenem Gesicht auf.
Kardiologisch wurde alles abgeklärt.
Es war auch der Kardiologe der empfohlen hat, die Niere untersuchen zu lassen.
Eine erfolgte MRT der Nebenniere/Niere war unauffällig.
Beste Grüße
Beste Grüße
Nachtrag
…weitgehend stabil bis auf die Blutdruckspitzen von 200/140, da dann Nifedipin genommen. Candersatan dann zeitgleich begonnen (vorher mit Nebivolol alleine soweit o.k.).
Sehr geehrter Prof. Reincke,
meine Tochter ist 39 ehemalige Leichtathletin ,Herz und Nierenarterie geschallt und unauffällig. Tagsüber immer wieder Blutdruck ohne körperliche Aktivität bis 210/100 .mmHg. Nachts gute Absenkung auf Normalwerte. Sie ist 180 m groß bei einem Gewicht von 64 kg. Hoher Blutdruck nicht erklärbar. Ich Tippe schon lange auf das Conn Syndrom.. Jetzt war Sie beim Endokrinologen und wurde von dort in ein Labor geschickt. Aldosteron im Plasma ist 141 pg/ml und aktives Renin kleiner 1. pg/ml. Blut wurde nach einer halben Stunde im Liegen abgenommen. Bei der Auswertung wurde Ihr auf Grund der Laborwerte, die mir vorliegen, gesagt: alles soweit in Ordnung, Empfehlung, Salzkonsum reduzieren und Metoprolol als Medikament. Leider war der ARQ bei den Laborierten nicht ausgewiesen. Nach meiner Rechnung mindestens 141. Bin ich da richtig? Es wäre schön wenn Sie uns helfen könnten . Im Voraus vielen Dank für Ihre Mühe und Ihr Verständnis. Beste Grüße der Vieldenker.
Sehr geehrter Prof. Reincke,
vielleicht noch wichtig: Nimmt auch keine Medikamente auch nicht Pille, Kalium und Natrium im Normalbereich.
Sehr geehrter Herr Prof. Martin Reincke
Ich leide seit vielen Jahren an erhöhtem Bluhochdruck.
Nun wurde das Conn Syndrom erwiesen.
Es wurde vor einigen Tagen eine Bluentnahme von den Nebennieren durchgeführt. Nun habe ich Eplerenon 6 Wochen vorher abgesetzt. Candesartan, Amlodopin,Bisolicht,Doxazosin,
Aristo Colesterin, habe ich bis zum Tag der Untersuchung weiter eingenommen. Laut der Ärzte bräuchten dieses nicht abgesetzt werden.Nun meine Frage was passiert jetzt mit den Ergebnissen/ Werten der Untersuchung..Werden diese genau abgewertet oder werden diese Verfälscht sein.Für eine hilfreiche Antwort wäre ich Ihnen sehr dankbar.
Schöne Grüße
Sehr geehrter Herr Koko,
ich rechne nicht mit einer Verfälschung der Werte. Durch das 6-wöchige Absetzen von Eplerenon ist der entscheidende Störfaktor ausgeschlossen worden. Die anderen Medikamente sind unproblematisch.
Mit freundlichen Grüßen Prof. Martin Reincke