Bochum, 25. Mai 2015:
Am 22. Mai 2015 empfahl das Beratergremium (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur EMA die Zulassung des Cholesterinsenkers Evolocumab (Repatha, Firma Amgen), eines alle 2-4 Wochen zu injizierenden monoklonalen Antikörpers gegen PCSK9 (Proprotein-Convertase-Subtilisin-Kexin Typ 9) (1). Das körpereigene PCSK9 limitiert die LDL-Rezeptoranzahl in der Leber und blockiert die Fähigkeit des Körpers, LDL-Cholesterin aus dem Blutstrom zu entfernen. Seine Hemmung reduziert das LDL also unterschiedlich zu den Synthesehemmern der Statin-Gruppe. Sanofi/Regeneron hat ebenfalls die Unterlagen für einen solchen Antikörper, das Alirocumab (Praluent) eingereicht. Die Amerikanische Zulassungsbehörde FDA will über Alirocumab am 24. Juli 2015 und über Evolocumab am 27. August 2015 entscheiden. Ein dritter Antikörper dieser Klasse von Pfizer, das Bococizumab ist auch in der Entwicklung schon weit fortgeschritten.
Das Europäische Beratergremium empfahl die Zulassung von Evolocumab (Repatha) als Medikament zusätzlich zu Diät bei Patienten mit erhöhtem Cholesterin, welche ihren Zielwert trotz einer optimalen Statindosis nicht erreichen, für Statin-Intolerante, bei Statin-Kontraindikation sowie bei familiärer Hypercholesterinämie (1).
Kommentar
Die günstigen Resultate der Studien mit PCSK9-Antikörpern, auch mit Bestätigung der „The lower the better“ – Hypothese, mögliche Nebenwirkungen und die noch offene Langzeitproblematik wurden breit besprochen. Zwei DGE-Blogbeiträge befassten sich bereits damit (2,3). Es wurde auf das fehlende kardiovaskuläre Langzeit-Outcome hingewiesen. Zur Zeit wird Evolocumab doppelblind und Plazebo-kontrolliert gegen eine Statintherapie an 22.500 Patienten überprüft (FOURNIER-Studie). Die Ergebnisse werden frühestens 2017 vorliegen. Der primäre Endpunkt setzt sich aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt, Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris, Schlaganfall und koronarer Revaskularisation zusammen (4). Wie schon in einem DGE-Blogbeitrag berichtet, stufte der Kardiologe Steven Nissen aus Cleveland die potenzielle Bedeutung für das öffentliche Gesundheitswesen als „so heiß“ ein, dass es „knistere“ (2).
Helmut Schatz
Literatur
(1) European Medicines Agency, News and Events: First-in-line treatment to lower cholesterol. 22 May 2015.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_ev.
(2) Helmut Schatz: LDL-Cholesterinsenkung durch Injektion eines Antikörpers gegen PCSK9.
DGE-Blogbeitrag vom 16. September 2013
(3) Helmut Schatz: PCSK9-Hemmung durch Antikörper zur Lipidsenkung: Neue Ergebnisse.
DGE-Blogbeitrag vom 4. Mai 2014
(4) ClinicalTrials.gov: Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURNIER).
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01764633?term=Further+Ca
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Es „knistert“ tatsächlich schon bei den Analysten: Reuters Health Information berichtet Ende Mai 2015, wie der „Preiskampf“ verlaufen könnte, nämlich über die Dosis: Von Evolocumab (Repatha, Amgen) sollen alle 2 Wochen 140 mg oder monatlich 420 mg injiziert werden, von Alirocumab (Praluent, Regeneron/Sanofi) alle 2 Wochen 75 oder 150 mg. Man vermutet, dass die niedrigere Dosis auch einen niedrigeren Preis haben wird. Jahrestherapiekosten mit Alirocumab in niedriger Dosis 5.000.-, in hoher 10.000 US$. Es wird geschätzt, dass Evolocumab mit beiden Verfahren und Dosen 10.000 US$ kosten dürfte. Beide PCSK9-Hemmer könnten im Jahre 2020 Jahres-Verkaufszahlen von 2.5 Milliarden, 2026 von 20 Milliarden erzielen. Stolze Summen, mit denen sich die Krankenkassen bzw. das Gesundheitswesen auseinanderzusetzen hat. Zum Vergleich: Im Jahre 2012/13 lag in den USA der Spitzenreiter des Umsatzes, Abilify, bei 6.4 Milliarden, gefolgt von Nexium mit 6 Milliarden und Cymbalta mit 5.4 Milliarden (DGE-Blog vom 4. November 2013). Vor dem Auslaufen des Atorvastatinpatents führte Sortis die Umsatzstatistik an.
Am 16. Juni 2015 plädierte John M. Mandrola in seinem Artikel: „Dear FDA: Resist the Urge on PCSK9 Drugs“ (Medscape. Jun 16, 2015) dafür, daß die FDA von der Empfehlung seines Advisory Boards abweicht und die PCSK9-Hemmer nicht zuläßt, bevor nicht in Outcome-Studien wie etwa der FOURNIER-Studie ein positiver Wert nicht nur auf den Surrogatparameter LDL-Cholesterin, sondern auf das tatsächliche kardiovaskuläre (CV) Outcome gezeigt worden sei. Die OSLER- und ODYSSEY-Studien seien nicht dafür gepowert gewesen. Sie hätten zwar ermutigende CV Trends gezeigt, aber auch erhöhte Risiken für neurokognitive Effekte wie Amnesien und Gedächtnisstörungen. Der Autor spekuliert, ob nicht eine gewisse Cholesterinmenge für Gehirnzellen nötig sei. Auch seien unter den PCSK9-Hemmern mehr Hautreaktionen aufgetreten.