Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
(Prof. Helmut Schatz, Bochum)

Unter PCSK9-Hemmern signifikant gehäuft neurokognitive Nebenwirkungen


Bochum, 1. Februar 2017:

An die PCSK9-Hemmer, Medikamente zur Absenkung überhöhter LDL-Cholesterinspiegel, werden gegenwärtig grosse Hoffnungen geknüpft. Im Blog der DGE wurde mehrfach darüber berichtet (zuletzt Lit. 1-3). Bisher wurde nur über eine geringe Nebenwirkungsrate berichtet, meist über lokale Hautreaktionen an der s.c. Einstichstelle der Antikörper, aber auch über seltene neurokognitive Ereignisse. Jetzt erscheint im Januar 2017 eine Metaanalyse der Nebenwirkungen in 11 vorliegenden Studien, darunter den zwei großen Studien mit Alirocumab (Praluent® von Regeneron/Sanofi, ODYSSEY LONG TERM-Studie) und Evolocumab (Repatha® von Amgen, OSLER-Studie). Während sich bei den muskuloskelettalen Ereignissen und beim Schlaganfall kein Unterschied zu Plazebo zeigte, waren unter den PCSK9-Hemmern die schon vorher vereinzelte beobachteten neurokognitiven Ereignisse signifikant vermehrt (4).

Wurden alle 11 Studien zusammengenommen, so ergab sich für die neurokognitiven Ereignisse unter PCSK9-Hemmern eine Nebenwirkungsrate von 0.8% gegenüber Plazebo von 0.5%. Betrachtet man jedoch nur die beiden oben genannten großen Studien, die 65 % des gesamten Studienkollektivs ausmachten, so ergab sich eine Odds Ratio von 2.81, 95% CI 1.32 – 5.99, p=0.007 (siehe Tabellen 1 und 2, Daten aus Lit. 4)

Tabelle 1 und 2, erstellt vom Referenten

Kommentar

Verglichen mit dem zu erwartenden großen Nutzen der PCSK9-Hemmer ist die Nebenwirkungsrate neurokognitiver Störungen sehr gering. Dennoch sollte die Ärzteschaft diese immer im Auge behalten und die behandelten Patienten diesbezüglich sorgfältig überwachen. Immerhin ist aus Tabelle 2 zu ersehen, dass nicht nur Aufmerksamkeits- und Konzentrationsstörungen, sondern auch delirante Zustände und Demenz beobachtet wurden. Limitierend ist zu der Metaanalyse zu bemerken, dass die Patienten nicht vor Einleitung der PCSK9-Hemmer-Therapie neurokognitiv untersucht worden waren. Ausserdem sind unter den vergleichsweise wenigen neurokognitiven Ereignissen sehr unterschiedliche Manifestationsformen zusammengefasst (siehe Tabelle 2). Deshalb ist es richtig, dass mit Evolocumab die EBBINGHAUS –Studie läuft (5), die speziell die kognitive Gesundheit an einer Subgruppe der FOURIER-Studie (6) untersucht. Für Alirocumab wird ebenfalls eine systematische Studie zur Neurokognition durchgeführt werden.

Helmut Schatz

Literatur

(1) Helmut Schatz: Hinter die Kulissen geblickt: „Edler Wettstreit“ um die PCSK9-Hemmer.
DGE-Blogbeitrag vom 10.1.2017

(2) Helmut Schatz: PCSK9-Hemmung statt durch Antikörper mit siRNA-Technologie oder durch Impfung.
DGE-Blogbeitrag vom 19.10.2016

(3) Ulrike Schatz: Odyssey Escape-Studie: unter dem PCSK9-Hemmer Alirocumab konnte die LDL-Apherese bei ca. zwei Drittel der Patienten abgesetzt werden.
DGE-Blogbeitrag vom 5.9.2016

(4) A.R.Khan et al.: Increased risk of adverse neurocognitive outcomes with proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibitors.
Clin.Cardiovasc. Qual. Outcomes 2017 online. DOI:10.1161/CIRCOUTCOMES.116.003156.Article

(5) U.S. National Institutes of Health, ClinicalTrials.gov.: Evaluating PCSK9 Binding antiBody Influence oN coGnitive HeAlth in High cardiovascUlar Risk Subjects (EBBINGHAUS).
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02207634

(5) FOURIER-Studie: Wird auf dem Kongress des American College of Cardiology (ACC) in Washington, D.C. Mitte März 2017 vorgestellt werden

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Publiziert am von Prof. Helmut Schatz
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21 Antworten auf Unter PCSK9-Hemmern signifikant gehäuft neurokognitive Nebenwirkungen

  1. Helmut Schatz sagt:

    Katarakte bei sehr niedrigem LDL unter Alirocumab? In der Studie von Robinson et al. im JACC vom 5. Februar 2017 (online Ende 2016) werden mit Alirocumab bei 2x extrem tief gefundenem LDL <15 ng/ml (bei 9.4% der Pat. ) im Vergleich zu 2x tiefen Werten <25 mg/dl (bei 25.1% der Pat.) bei einer Propensity Score-Analyse erhöhte Katarakt-Raten gefunden (2.6% vs. 0.8%, HR 3.40, 95% CI 1.58 – 7.35). In dem Gesamtzkollektiv fand sich diesbezüglich kein Unterschied. Bezüglich neurokognitiver Ereignisse äusserte Prof. Ulrich Laufs gegenüber Medscape-Deutschland (Sabine Eckert vom 2. 2. 2017), dass nur "ein kleiner Trend hin zu nicht näher definierten neurokognitiven Symptomen unter Alirocumab in der ODYSSEY LONG-TERM Studie sowie der OSLER-Studie beobachtet wurde". Dies steht im Gegensatz zu den Resultaten in Tabelle 2 des obigen Blogbeitrags. Allerdings besteht eine gewisse Unklarheit darin, dass OSLER nicht mit Alirocumab, sondern mit Evolocumab durchgeführt wurde. Jetzt wird man noch gespannter auf die FOURIER- und später die EBBINGHAUS-Daten warten.

  2. Helmut Schatz sagt:

    Vorgestern gab Amgen vorab bekannt, dass in der FOURIER-Studie an >27.000 Patienten die primären und sekundären Endpunkte erreicht wurden und dass keine neuen Sicherheitssignale zu verzeichnen waren. Im Zusammenhang mit obigem Blogbeitrag samt Kommentar ist erfreulich, dass in der EBBINGHAUS-Studie, einer Subgruppe an ~1900 Patienten, auch der primäre Endpunkt erreicht wurde, d.h. eine Nicht-Unterlegenheit gegenüber Plazebo für die kognitive Funktion. Die genauen Daten werden während des Kongresses des ACC in Washington im März 2017 vorgetragen werden.

  3. Kein Kommentar, sondern eher eine Frage: gibt es Erfahrungswerte bei Behandlung von Pat. mit Gerinnungshemmern und daher mit mehr oder weniger „nicht gesundem Blut“ ?

    • Dr. Junghans sagt:

      Sehr geehrte Frau Vorhemus,

      welche „Gerinnungshemmer“ meinen Sie hier?
      PCSK9-Hemmer werden ja vor allem bei HOCHRISIKOPATIENTEN empfohlen, d.h. Patienten die bereits kardiovaskuläre Manifestationen haben – daher gibt es umfangreiche Erfahrungen mit Thrombozytenaggregationshemmern (ASS und oder andere „Plättchenhemmer“). Aber auch orale Antikoagulation (z.B. Marcumar/Falithrom, Xarelto(R), Eliquis(R) etc) wird häufig in Kombination angewandt.

  4. H. Thos sagt:

    Sehr geehrte Damen und Herren,
    mir wurden jetzt die PCSK9-Hemmer empfohlen. Ist es richtig, dass momentan noch eine große Studie in der Charite Berlin läuft?
    Gibt es dort schon aktuelle Ergebnisse?
    Danke!!

  5. Ali sagt:

    Hallo ich habe jetzt die 5 spritze erhalten und vorhin ein Anruf vom Krankenhaus weil mein ldl von 4.7 auf 8.5 sich verdoppelt hat. Angeblich sei dies noch nie passiert mit pcsk9 hemmern. Nun muss ich nochmal hin zum Blut abnehmen.. ich habe jetzt ziemliche Angst da ich doch sonst nix vertrage…

    • Helmut Schatz sagt:

      Es kann entweder die vorherige oder die aktuelle Messung fehlerhaft sein. Also:Kontrolle abwarten, ggf.in einem anderen Labor. Fehler können im“präanalytischen“ Bereich oder bei der Laboranalyse vorkommen. Einen LDL-Anstieg unter PCSK9-Hemmern habe ich auch nie gesehen.

  6. Ali sagt:

    Hallo leider ist es nun Tatsache das bei mir Alirocumab den ldl Spiegel stark erhöht. Die letzte Hoffnung ist jetzt der andere Wirkstoff…

  7. Ali sagt:

    Ich bekomme jetzt alle 14 tage 150mg praluent.. mal sehen obs was bringt.

  8. Alexx1760 sagt:

    @Al: bitte halten Sie uns auf dem Laufenden, da auch ich künftig mit PCSK-9 behandelt werden soll, weil Statin nicht vertragen wird.
    Danke.

  9. Ali sagt:

    Hallo ich bekomme 150mg praluent alle 14 Tage.
    Der Cholesterin wert ist jetzt runder auf 3 mmol/dl
    Triglyceride wert ist ebenfalls gewaltig runder.

    Ich darf mich ab jetzt daheim spritzen, Rezept gibts vom klinikum Jena.
    Mensch bin ich froh endlich ein Fortschritt..

    36jahriger mit 31 Herzinfarkt..

    Mfg

  10. Thomas Kal sagt:

    Hallo
    Habe nun die 5. Spritze Rephta bekommen. Nach der 4. Spritze sehr starke Nebenwirkungen bekommen.diese haben sich nach der 5. Spritze noch verschlimmert. Sehr starke Gippebeschwerden bekommen. Jeweils eine Woche im Bett !
    Soll nun auf Praluent umsteigen. Hat da jemand Erfahrung oder kennt ein Portal zum informieren?

    Cholesterinsenkung war genial, aber wegen den Nebenwirkungen doch sehr besorgt.

    Suche daher dringend Patienten zum Austausch

    Gruß Thomas

    Thomas.kalkkuhk@web.de

    • Doris sagt:

      Hallo Thomas,
      habe letzte Woche die 2. Spritze Rephtal bekommen. Danach bekam ich in der Nacht furchtbare
      brennende Rückenschmerzen , am nächsten Tag bekam ich auch noch Ausschlag (Pusteln) an
      verschiedenen Stellen, heute hatte ich Nasenbluten und mir ist richtige komisch im ganzen Körper.
      Bin jetzt sehr niedergeschlagen, da ich die Hoffnung hatte, daß ich meine Statine jetzt absetzen kann,
      da ich vermehrt Muskeschmerzen habe. Bin jetzt zu dem Entschluß gekommen, daß ich das Rephtal
      wieder absetze und meine Statine wieder nehme. Aber diese Nebenwirkungen kann ich psychisch nicht
      verkraften. Kann ja noch mehr dazukommen. Werde mich in den nächsten Tagen an meinen Arzt wenden.
      Die Nebenwirkungen die Du hast, habe ich auch im Internet gelesen und noch mehr. Mein Arzt hat mir
      gesagt, das das keine Nebenwirkungen hat, bin sehr enttäuscht.

      Gruß Dorothea

  11. Thomas Kal sagt:

    Hallo
    Leider die falsche E Mailadresse an der falschen Stelle eingegeben SORRY

  12. Ali sagt:

    Hallo
    Ich habe bisher keine nennenswerten argen Nebenwirkungen bis auf nach sportlicher Aktivität außergewöhnlich starken Muskelkater IN den Beinen (fahrradfahren), die blut werte und der Ck sind aber im normalen Bereich. Manchmal habe ich etwas leichten heißeren Hals aber das vergeht gleich wieder.. ich bin aktuell sehr sehr zufrieden ..

  13. Ali sagt:

    Meine Beine fangen nach mässiger Beanspruchung an zu Schmerzen.
    Ich glaube das meine Muskulatur geschwächt oder angegriffen ist wegen Praluent.
    Der CK wert ist erhöht jedoch noch im Tollerierten Mass (ck=28)
    Der Muskelkater nach leichter Sportlicher Aktion ist auch nicht von schlechten Eltern!

    Ich will weitermachen trotz Schmerzen ..
    Bin jetzt bei 3.5mol ldl (150 ldl) von ursprünglichen 9 ..

    Mfg

  14. Joe sagt:

    Hallo, ich bekomme nun eine höhere Dosis Praluent. Zuvor 75ml, nun 150ml. Das LDL hat sich somit nochmals halbiert und liegt nun bei dem Wert 30. Begonnen hatte ich mit über LDL 220. Zudem nehme ich begleitend Cholestagel 625. 6 Stück am Tag. Wie geht es mir? Nun, z.Z. habe ich Kopfschmerzen, die Müdigkeit war von beginn an begleitend, sowohl als auch irgendwie ein unwohlsein im Bauch. Vllt liegt es auch am Wetter, das dieses eine Rolle spielt.

  15. Marie-Luise sagt:

    Hallo, wurde von meiner Ärztin angerufen, dass LDLWERT bei 5,5 liegt. Es wäre bedrohlich.Hatte 2009 einen Herzinfarkt. Nehme Ezetrol, da ich Statine nicht vertrage. Suche ein wirksames Medikament. Bin 79 Jahre.

    • Helmut Schatz sagt:

      Liebe Marie-Luise, 5.5 mmol/l entsprechen 214 mg/dl. Da sollte LDL nach einem Herzinfarkt abgesenkt werden, auf Werte unter 70 mg/dl (1.8 mmol/l) und weniger. Sie sind allerdings schon 79 Jahre alt. Dennoch sollten sie m.E. ein Medikament bekommen. Wenn mehrere Statin-Arten in unterschiedlicher Dosierung tatsächlich nicht vertragen wurden, kommen PCSK9-Hemmer in Betracht. Das müssen Sie aber mit Ihrer Ärztin besprechen.

  16. Ali sagt:

    Hier ist alles im Lot . Bin 37 und nehme 14 tägig 150mgl alirocumab . Täglich 10mg Ezetrol, 7tab’s cholestagel..

    Ich hoffe das ich 79 werde und es mir gut geht. Momentan habe ich 0 Nebenwirkung und bin froh ..

    Liebe grüße

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