Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
(Prof. Helmut Schatz, Bochum)

Empagliflozin (Jardiance®), ein SGLT2-Hemmer, verringert signifikant kardiovaskuläre Ereignisse bei Hochrisiko-Typ-2 Diabetes-Patienten


Stockholm/Bochum, 18. September 2015:

Am 17. September 2015 wurde auf dem Europäischen Diabeteskongreß in Stockholm die EMPA-REG OUTCOME – Studie vorgestellt (1,2). Dass das Ergebnis mit Empagliflozin für den primären Endpunkt signifikant günstig ausgefallen war, hatten vorab die Firmen Lilly und Boehringer Ingelheim in einer Reuters Health Information bzw. Presseinformation schon am 21. August 2015 bekanntgegeben (3). Die Studie wurde zeitgleich zur Präsentation in Stockholm im NEJM online am 17. 9.2015 publiziert (1): Es wurden ~7000 Typ-2-Diabetespatienten mit hohem Risiko für Herzattacken und Schlaganfälle im Durchschnitt 2.6 Jahre lang mit 10 und 25 mg Empagliflozin zusätzlich zu einer Standard-Therapie einschließlich Statinen und blutdrucksenkenden Medikamenten gegenüber Plazebo behandelt (es fand sich kein Unterschied zwischen den beiden Verum-Gruppen). Die Beobachtungszeit insgesamt einschliesslich der Interventionsperiode betrug 3.1 Jahre. Empagliflozin verringerte signifikant die Gesamtmortalität um 32% (Abb. 1C), die kardiovaskulären Todesfälle um 38% (Abb. 1B) und die Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz um 35% (Abb. 1D). Nicht-tödliche Herzinfarkte (HR 0.87) sowie nicht-tödliche Schlaganfälle (HR 1.24) wurden hingegen nicht signifikant verändert. Dass diese Resultate über niedrigere Blutglukosespiegel, Senkung des Körpergewichts und des Blutdrucks zustande gekommen sein könnte, ist unwahrscheinlich, da die einzelnen Effekte relativ gering waren und die Mortalitätssenkung schon nach recht kurzer Zeit gesehen wurde. Ursächlich könnte ein Zusammenwirken aller drei und weiterer, noch nicht bekannter Faktoren beteiligt sein. Möglicherweise war es auch mit die Folge des diuretischen Effektes von Empagliflozin, wobei weitere Studien zur Klärung des Mechanismus nötig sind.

Abb.1: Empagliflozin verringert signifikant Gesamtmortalität (C), kardiovaskuläre Mortalität (B), Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz (D) und auch die Ereignisrate des primary outcome (A).
Abb. aus Lit. (3)

empagliflozin

Kommentar

Die Ergebnisse der EMPA-REG OUTCOME-Studie wurden vorab vom Analysten Tim Anderson mit „positive and first for the field of diabetes“ kommentiert (2). Die beiden Herstellerfirmen werden jetzt gewiß hoffen,  gegenüber den Mitbewerbern an SGLT2-Hemmern (Canagliflozin, Dapagliflozin), sowie gegenüber den DPP4-Hemmern  einen Vorteil zu haben. Freilich wurde in Stockholm intensiv diskutiert, ob es sich um einen Klasseneffekt der SGLT2-Hemmer handelt, was für möglich gehalten wurde. Die signifikante Reduktion der Gesamt- und der kardiovaskulären  Todesfälle stellt einen „harten“ Befund dar. Auch diese Studie prüfte – wie schon viele vorhergehende mit anderen antihyperglykämischen Substanzen –  nicht den Effekt einer Monotherapie mit Empagliflozin auf die (Gesamt- und kardiovaskuläre) Mortalität. Dennoch sind die Resultate sehr erfreulich.  Die genauen Daten können im Detail im Internet nachgelesen werden (4), einschließlich der Nebenwirkungen. Vor allem waren dies Urogenitalinfektionen: Genitalinfekte traten bei Frauen in 2.6 %, 9.2 % und 10.8 %,  bei Männern in 1. 5%, 5.4 % bzw. 4.6 % unter Plazebo, 10 mg bzw. 25 mg Empagliflozin auf. Auch in der EMPA-REG-Studie zeigte sich eine Tendenz zu vermehrten Schlaganfällen (3.5% vs. 3.0% unter Plazebo, n.s.). Darauf wurde auch in einem Kommentar zum DGE-Blogbeitrag vom 30. März 2013 hingewiesen. Es wurde geraten, vor allem im 1. Monat einer SGLT2-Hemmer-Therapie mehr zu trinken, etwa „das Volumen von 1 Urinportion pro Tag“, um die besonders anfänglichen Dehydratationen und Hypotonien zu vermeiden (4).

Diskutiert wurde im Anschluss an die Präsentation unter den Zuhörern, ob man mit der Hinzunahme oder einer höheren Dosis von Diuretika  nicht hätte auch günstige Resultate erreichen können. Nur weniger als die Hälfte dieser kardiovaskulären Hochrisiko-Patienten hatte zu Beginn  Diuretika bekommen ( 42%, 44% und  43%  in der 10 mg-,  25 mg-  bzw.  Plazebo-Gruppe).

Schon vor den Präsentationen,  nach den Vorab-Berichten im Netz (3), wurde im Internet  gefragt, warum das ursprüngliche Protokoll vom 26. Mai 2010 (5) am 11. Dezember 2014 geändert wurde. Gegenüber dem 1. Protokoll hat man Anfang Dezember 2014  den stummen Myokardinfarkt aus dem primären Endpunkt herausgenommen (6). Diese Änderung erfolgte aber noch vor dem Beginn des „closeout“ am 15. Dezember 2014. Auf einen stummen Myokardinfarkt wurde nur bei 2378 der Patienten unter Empagliflozin und bei 1211 der Plazebogruppe getestet (warum bei nur so wenigen?). Unter Empagliflozin registrierte man einen stummen Myokardinfarkt in 1.6%, unter Plazebo in 1.2% (HR 1.28, n.s.). Das Belassen   des stummen Myokardinfarktes hätte aber am entscheidend wichtigen Resultat einer signifikant gesenkten Gesamt- und kardiovaskulären Mortalität nichts geändert.

Helmut Schatz

Literatur

(1) EMPA-REG Outcome Results.  Sitzung am 17. September 2015 beim Europäischen Diabeteskongress 2015 in Stockholm (Silvio Inzucchi, Bernard Zinman, Herztel Gerstein und andere).
http://www.easdvirtualmeeting.org/contentsessions/2030

(2) Bernard Zinman et al.: Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes.
New Engl J Med,  September 17, 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

(3) Ransdell Pierson: Lilly, Boehringer diabetes drug cuts heart attack, stroke risk at trial.
Reuters Health Information 21 August 2015.
http://www.medscape.com/viewarticle/849881

(4)   Helmut Schatz: Kommentar zum DGE-Blogbeitrag vom 30. März 2013.

(5)   BI 10773 (Empagliflozin) Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME).
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01131676

(6)   Changes to NCT01131676 on 2014_12_11
http://clinicaltrials.gov/archive/NCT01131676/2014_12_11/changes

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Publiziert am von Prof. Helmut Schatz
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10 Antworten auf Empagliflozin (Jardiance®), ein SGLT2-Hemmer, verringert signifikant kardiovaskuläre Ereignisse bei Hochrisiko-Typ-2 Diabetes-Patienten

  1. DOC sagt:

    Danke für die prägnante Zusammenfassung dieser wichtigen Daten!
    Die osmotische Diurese als mögliche Ursache der raschen Verringerung der Hospitalisierungsrate und CV Mortalität wurde während des EASD und in anderen Beiträgen ja auch benannt, hochinteressant aber die o.s. Bemerkung, dass nur ca. 40% der Hochrisikopatienten bisher ein herkömmliches Diuretikum hatten!
    Wir dürfen auf weitere Untersuchungen gespannt sein – wie am EASD kommentiert wurde „normally it s from benchside to bed, this time it s from bedside to bench!“

  2. F. Müller sagt:

    Erfreuliche Ergebnisse, viel versprechendes Medikament, leider bleibt ein kleines Fragezeichen am Ende der Arbeit: bei den Ergebnissen wird unter „Kardiovaskuläre Risikofaktoren“ darauf verwiesen, dass: „ein höherer prozentueller Anteil der Patienten der Placebogruppe zusätzliche Glukose-senkende Medikamente bekam (einschließlich Sulfonylharnstoffe und Insulin)“.
    Spätestens seit der Arbeit von Prof. Hanefeld/Dresden muss man sich fragen, wieviel Prozent verbesserte der SGLT-2-Hemmer das Ergebnis in der Verum-Gruppe, um wieviel Prozent verschlechterte der höhere Sulfonylharnstoff-Einsatz (um wieviel höher?) das Ergebnis der Placebogruppe?
    Ein kleiner Wermutstropfen in einer ansonsten guten Arbeit

  3. gasche markus sagt:

    Hallo
    Ich bekam vom Arzt Jardiance 10mg nehme dazu Glimepirid 4mg geht diese Kombination
    habe keine Beschwerden
    M.Gasche

  4. Helmut Schatz sagt:

    Diese Kombination ist o.k.

  5. Helmut Schatz sagt:

    Nachtrag: Das Medkament der 1. Wahl ist bei Typ-2-Diabetes natürlich Metformin. Ich gehe davon aus, daß Sie dieses nicht vertragen haben.

  6. Tony B. sagt:

    Hallo an alle,
    Ich bekomme seit 4 Monaten Jardiance 10 mg und muss sagen dass
    Ich sehr zufrieden bin. Anfangsgewicht: 150 kg, heute 136,3 Kg (Nüchtern, nach Entleerung). Ich hatte eigentlich vor eine Magenband-OP durchzuführen aber wenn das so weiter geht
    brauche ich es nicht. Deshalb die Frage, kann man das Gewicht
    Mit Jardiance bis zur Normalgewicht senken?

    • Helmut Schatz sagt:

      Der Glukoseverlust über den Urin führt zu einer Gewichtsabnahme wie Sie es auch selbst erlebt haben. Ob das bis zu Ihrem „Normalgewicht“ – je nach Ihrer Größe etwa 70-80, 85 kg führt, weiß wohl niemand, da es keine so langen Erfahrungen gibt. Ich selbst glaube es kaum. Sie werden aber selbst sehen

  7. erika lange sagt:

    Hallo,
    Ich bin Typ 1 Diabetiker spritze Humalog und Lantus seit März 2014 .Diabetes wurde im Februar 2014 festgestellt.
    Da ich an Gewicht ziemlich gut zugelegt habe (trotz 3x wöchentlich konsequent Sport) wurde mir vom Diadoc Jardiance 10mg verschrieben.7kg sind runter und ich fühle mich auch wohl,Hba1 liegt jetzt bei 6.8.
    Jetzt habe ich mehrmals gehört und gelesen,das Typ 1 dieses Medikament nicht nehmen dürfen und es sogar tötlich enden kann.Natürlich bin ich total beunruhigt.

    • Helmut Schatz sagt:

      SGLT 2-Hemmer werden von vielen off-label, d..h.ohne Zulassung bei Typ-1-Diabetes eingesetzt, auch von mir.Dass das tödlich enden kann – nun das ist bei jeder schweren Unterzuckerung mit Bewusstlosigkeit möglich, wenn auch sehr selten, da die Medikamentenwirkung irgendwann doch nachlässt und die Gegenregulation den Zucker wieder anhebt. Man muss, wenn man SGLT2-Hemmer zusätzlich zu Insulin einsetzt, entsprechend mit Insulin zurückgehen, damit keine Hypoglykämien auftreten.

      • Helmut Schatz sagt:

        Auf dem Europäischen Diabeteskongress 2017 wurde die Phase 3 Studie DEPICT zur Verwendung eines SGLT2 Hemmers bei Typ 1 Diabetes vorgestellt. Der Insulinbedarf sank um 10 – 15 Prozent, das Gewicht um einige kg und auch HbA1c ging etwas herunter.

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