Bochum, 19. April 2021:

Im DGE-Blog wurden am 27. Januar 2021 retrospektive Untersuchungen über Metformin bei COVID-19 – Patienten mit Typ-2-Diabetes referiert (1, 2). Dabei stand letztlich auch die Frage im Raum, ob Metformin im Sinne eines „Drug Repurposing“  bei COVID-19 eingesetzt werden könne. Bisher wurden >200 bereits zugelassene oder sich für andere Indikationen in Entwicklung befindliche Substanzen überprüft. Bei den allermeisten wurde die Testung jedoch wegen Wirkungslosigkeit zur COVID-19-Prophylaxe oder Therapie wieder eingestellt.

Nachdem das Programm des gestern zu Ende gegangenen digitalen  Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DEGIM) in Englisch angekündigt wurde und viele Vorträge auch in Englisch gehalten wurden, möge man dem Referenten (H.S.) nachsehen, wenn hier der Inhalt der von ihm in Englisch erstellten Tabellen direkt gepostet wird und die Texte für diesen Blogbeitrag nicht ins Deutsche zurückübersetzt werden.

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Metformin in COVID-19

Positive effects described in hospitalized patients

– Lower hospital mortality in patients
with (n= 2333) vs. without (n=2923) metformin in females  (1)

– In ~600 diabetes patients the COVID-19 – mortality
~70% lower in those who took metformin compared to patients without this biguanide (3)

– Among >25.000  persons tested in Alabama Hospital (some also from the staff)
2,4% (n=604) were COVID-positive. Mortality amounted to 11% in the diabetes patients
taking metformin vs. 23% without metformin (4).

– Reduced mortality with metformin in females but not males:
Review about 4 studies (5).

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Explanation for the lower hospital mortality with metformin in females: Stronger effect of metformin in  reducing tumour necrosis factor (TNF) -alpha than in males ?
Limitations (6):  Possibly diabetes patients who take metformin are healthier, although  covariates have been considered (Chronic Kidney Disease, Heart Insufficiency….).

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– CORONADO Study:  >1300 patients in 53 French hospitals.
Significantly reduced mortality under metformin on day 7 (OR 0.59).
After correction for covariates still a trend (OR 0.80) (6).
In 2 other studies: Same trend (cf. 6).

The observational data cited above are from  hospitalized patients showing a mortality benefit among those taking metformin prior to developing COVID-19.
There was limited adjustment to confounders in these studies. Some included also patients without diabetes.

– Higher incidence of acidosis, but not mortality in hospitalized people with diabetes taking metformin in COVID-19 (2).

No effects seen in nonhospitalized patients

In ~30.000 nonhospitalized patients, metformin did not influence  susceptibility to COVID-19, or death from any cause in this large primary care – based study  (7).

Possible mechanisms for actions of metformin in corona infection

Anti-inflammatory:

– activation of autophagy
– conversion of M2-macrophages
– stimulation of CD8 memory T-regulatory cells

Also multiple other points of action?

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Kommentar

 Ein “Repurposing” von Metformin, also eine Indikationserweiterung bzw. Zulassung von Metformin auch für die COVID-19-Erkrankung, sowohl die Prophylaxe als auch die Therapie, erscheint auf Grund der Datenlage wohl kaum gerechtfertigt.  Diabetesärzte können beruhigt sein, dass Metformin zumindest aber nicht schadet, wie dies  vor einigen Monaten für die ACE-Hemmer und Sartane diskutiert worden war. Die Forderung von  Lim et al. (8), Metformin zu stoppen, erscheint auch nach einer neuen Studie nicht gerechtfertigt:

Am 1. Mai 2021 wird im LANCET Diabetes & Endocrinology (9) eine großangelegte Observations-Kohortenstudie aus dem National Diabetes Audit für Typ-2-Diabetespatienten erscheinen, die seit 2003 in England in Allgemeinpraxen registriert sind, (publiziert vorab am 30. März 2021). Ausgehend von dem Befund, dass die Hyperglykämie ein unabhängiger Risikofaktor für die Mortalität bei COVID-19 ist wurde  überprüft, ob bestimmte Antidiabetika dieses Risiko besonders steigern. Es wurden zwar Assoziationen mit manchen Diabetesmedikamenten gefunden, die aber gering waren und Folge von Einflussfaktoren (confounders) sein könnten. Die Autoren schlussfolgern daher: „In the context of the COVID-19 pandemic, there is no clear indication to change prescribing of glucose-lowering drugs in people with type 2 diabetes” (9). In einem Comment zu dieser Arbeit wird die Publikation von Lim et al. (9) zitiert, nach der DPP4-Hemmer breit eingesetzt werden könnten, aber SGLT2-Hemmer nur vorsichtig und Metformin in schweren COVID-19-Fällen wegen ungünstiger Effekte zu stoppen sei. Ein erhöhtes Azidoserisiko wird in der der oben zitierten Publikation aus China beschrieben (2). Die sehr breit angelegte Arbeit von Khunti et al. (9) liefert jedoch keine Evidenz für diese Empfehlung, so dass das ganze Spektrum der Antidiabetika eingesetzt werden könne.

Helmut Schatz