Bochum, 19. Oktober 2023:

Auf der Jahrestagung der D.A.CH-Gesellschaft Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen e.V. (Deutschland, Österreich, Schweiz) unter der Leitung von Frau Professor Gouni-Berthold an der Universität Köln vom 13. – 14. Oktober 2023 gab es viel Aktuelles auch über Lipide zu hören. So hielt Frau OÄ Dr. med. Ulrike Schatz, Dresden einen Vortrag über die vielen neuen Entwicklungen in der Lipidologie. Sie wurde in der Mitgliederversammlung in Köln zur neuen Vorsitzenden der D.A.CH-Gesellschaft (www.dach-praevention.eu) gewählt. Diese wurde in Hamburg von Eberhard Windler gegründet, welcher auch ihr erster Vorsitzender war, gefolgt von Professor Winfried März und Professor Ulrich Laufs.

Ich bat die neue Vorsitzende, ihren Vortrag für den DGE-Blog zusammenzufassen.

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Ulrike Schatz, Dresden:

Die gegenwärtig rasanten Entwicklungen in der Lipidologie – ein Überblick

Folgende neue Ansätze mit dem Target Proprotein Konvertase Subtilisin Kexin Typ 9 (PCSK9) befinden sich zurzeit in der Entwicklung bzw. sind bereits zugelassen (Tabelle 1):

Die beiden zugelassenen monoklonalen PCSK9-Antikörper Alirocumab (Praluent®) und Evolocumab (Repatha®) sind alle 2 bzw. 4 Wochen vom Patienten selbst s.c. zu applizieren. Die zugelassene siRNA-Therapie mit Inclisiran (Leqvio®) wird 2 x pro Jahr in einem Lipid-Zentrum  s.c. gespritzt (nach Beginn  erster Booster nach 3 Monaten , dann alle 6 Monate).

Die neueren PCSK9-Antikörperentwicklungen werden nun beispielsweise alle 3 Monate s.c. getestet – d.h. der Trend geht zu selteneren Injektionen zur Förderung der Compliance. Besonders interessant sind auch orale Entwicklungen wie etwa von der Firma Merck – dieses wird gegenwärtig in einem Phase III Programm getestet, die dazugehörige kardiovaskuläre Endpunktstudie heißt CORALReef Outcomes. Mögliche Vakzinationsstrategien mit nur noch 1 x im Jahr notwendiger Therapie sind noch in sehr frühen Versuchsphasen.

Hochinteressant, jedoch noch eine blackbox (off Target Effekte?!), sind die neuesten CRISPR-Cas – Entwicklungen („Genschere“, d.h. eine potenziell lebenslag wirksame Therapie) – bei nicht humanen Primaten haben sich hier dauerhafte ~60%-ige LDL-C Reduktionen gezeigt mit Leberwertanstiegen, welche nach 2 Wochen bereits wieder regredient waren. Gegenwärtig läuft hier die Phase Ib, welche noch bis zum Ende des Jahres abgeschlossen sein soll.

Lipoprotein(a) (Lp(a)) – Senkung

Wie Abb. 1 und 2 zu entnehmen, werden gegenwärtig folgende Mechanismen zur Lp(a)-Senkung untersucht:

1. Antisense Oligonucleotide (ASO)
2. Kleine interferiererende RNA (small interfering RNA: siRNA)
3. Orale kleine molekulare Inhibitoren (small molecule inhibitors)

Ad 1. Antisense Oligonucleotid (Pelacarsen)

Der gegenwärtig am weitesten im Studienprogramm fortgeschrittene Ansatz ist das Antisense Oligonucleotid PELACARSEN (Firma Novartis). Es wird in der großen kardiovaskulären Endpunktstudie HORIZON (Phase III) untersucht, welche voll rekrutiert hat.

Hier sind Lp(a)-Senkungen um 80% beschrieben. Ob sich bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung und sonst zielwertgerechter Einstellung weiterer kardiovaskulärer Risikofaktoren (insbesondere LDL-C Zielwert-Erreichung) die spezifische Lp(a)-Senkung in eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse übersetzt, wird sich mit diesen Studiendaten zeigen. Die spezifische Absenkung nur von Lp(a) unterscheidet diese innovativen pharmakologischen Ansätze von der Lipoproteinapherese, wo weitere atherogene Lipoproteine zeitgleich mit „herausgewaschen“ werden.

Ad 2. siRNA-Therapie (Olpasiran, Zerlasiran)

In der OCEAN(a) Dose – Studie hat sich mit Olpasiran (Firma Amgen) eine Lp(a) – Reduktion von > 90% gezeigt (siehe Abb.2). In der zur Zeit rekrutierenden großen kardiovaskulären Endpunkt Studie OCEAN(a) Outcomes wird nun in Phase III Olpasiran alle 3 Monate s.c. versus Placebo s.c. bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung und Lp(a) > 200 nmol/l (> ca. 80 mg/dl) untersucht.

Zerlasiran, ehemals SLN 360 (Silence Therapeutics), zeigte in der Phase I – Studie APOLLO  98%-ige Lp(a)-Absenkungen, so dass sich nun die Phase II – Studie ALPCAR 360 anschließt.

Ad 3. Orale Lp(a)-senkende Therapie: “small molecule inhibitor” (Muvalaplin)

Stephen Nicholls stellte bei dem Kongress der Europäischen Kardiologie – Gesellschaft (ESC) im August 2023 in Amsterdam die Phase I – Daten von Muvalaplin vor, zeitgleich  publiziert im JAMA (1).  An Probanden mit Lp(a) > 30 mg/dl (>ca. 75 nmol/l)  wurden 30, 100, 300, 500 und 800 mg Muvalaplin p.o. über 14 Tage verabreicht. Hierbei wurde Lp(a) um 60% abgesenkt, nicht jedoch Plasminogen (anders als bei nicht-humanen Primaten). Häufigste Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Rückenschmerzen und Fatigue, welche von den Prüfärzten als mild und transient beschrieben wurden.

Abbildung 1 aus Lit.1: Stephen Nicholls et al., JAMA 2023; 330(11):1042-1053

Abbildung 2: OCEAN-Studien zu Olpasiran (siehe Lit. 2 und 3)

Facit:

Kardiovaskuläre Erkrankungen führen immer noch die Todesstatistiken ursächlich an. Die Entwicklungen innovativer Therapien sind rasant. Es bleibt zu hoffen, dass wir auch mit Hilfe stetig weiterer Möglichkeiten der effizienten Therapie und hoffentlich auch immer besserer Compliance das kardiovaskuläre Risiko werden weiter herunterschrauben können. Obenstehend sind nur neueste lipidologische Therapieansätze dargestellt.

Natürlich müssen aber stets alle kardiovaskulären Risikofaktoren wie Adipositas, Ernährung/Bewegung, Diabetes mellitus,  Bluthochdruck , Nikotin adressiert werden, und eine gute Aufklärung des Patienten durch den Arzt ist  Grundvoraussetzung für die Adhärenz und den Therapieerfolg.

Ulrike Schatz, Dresden