London,  19. November 2018:

Auf dem 78. Amerikanischen Diabeteskongress  (ADA) vom 22. – 26. Juni 2018 in Orlando wurden zwei Studien mit SGLT-Hemmern vorgestellt (1): In der DEPICT-2  Studie wurde der SGLT2-Hemmer Dapagliflozin, BMS/AstraZeneca) in 2 Dosen von  5 und 10 mg/Tag als add-on-Therapie gegenüber Plazebo bei 813 ungenügend mit Insulin eingestellten Typ-1-Diabetespatienten in weltweit 137 Ländern in Phase III für 52 Wochen geprüft. Vorgestellt wurde in Orlando eine Analyse nach 24 Wochen.  An der zweiten präsentierten Studie, der Tandem-1-Study mit dem dualen SGLT1/2- Hemmer Sotagliflozin (Sanofi) nahmen 793 Erwachsene mit Insulinpumpe oder intensivierter konventioneller Insulintherapie teil. Auf dem Europäischen Diabeteskongress (EASD) in Berlin wurden am 4. Oktober 2018 die zwei doppelblinden Studien EASE II und III mit Empagliflozin (Jardiance®, Boehringer Ingelheim/Lilly) präsentiert, mit 730 Patienten über 52 Wochen bzw. 977 Patienten über 26 Wochen (2). Mit dem SGLT2-Hemmer Canagliflozin (Invokana®, Janssen Pharmaceuticals) war bereits 2015 in Diabetes Care eine doppelblinde Phase II – Studie an 351 Typ-1-Diabetespatienten als add-on zu einer intensiviert-konventionellen Insulintherapie oder einer kontinuierlichen s.c. Insulininfusion über 18 Wochen publiziert worden (3).

Am 21. November 2018 wird bei der Europäischen Arzneibehörde EMA in London eine Ad-hoc-Expertengruppe zur Beratung über die Zulassungsanträge von AstraZeneca für Dapagliflozin und Sanofi für Sotagliflozin als add-on zu Insulin bei Typ-1-Diabetes in der Europäischen Union stattfinden, zu dem auch der Referent eingeladen wurde. Dort sollen neue Daten der beiden Firmen präsentiert werden und die geladenen Experten werden  Ihre Meinung  dazu abzugeben haben, was das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der Europäischen Arzneibehörde (EMA) bezüglich einer Zulassung dieser Substanzen durch die Europäische Kommission empfehlen soll. Eine Entscheidung wird nicht vor Januar 2019 fallen.

Studienresultate: Mit allen Gliflozinen wurden, kurz zusammengefasst, im Vergleich zu Plazebo moderate positive Stoffwechselergebnisse erzielt: Senkung des HbA1c um etwa 0.2%– 0. 4%, bei verminderter täglicher Insulindosis,  ohne Zunahme von Hypoglykämien,  mit verminderter Blutglukose-Variation im Tagesverlauf.  Auch wurde ein nicht sehr großer Gewichtsverlust von 2-3 kg  und bei einigen Gliflozinen eine Abnahme des systolischen Blutdrucks beschrieben. Die mit Fragebögen erfasste Lebensqualität wurde für eine der Substanzen verbessert gefunden. An unerwünschten Nebenwirkungen zeigte sich in allen Studien mit Gliflozinen eine Zunahme diabetischer Ketoazidosen um das etwa 3 bis 4 fache. Die  Ketoazidose-Rate stieg kontinuierlich an.  Ketoazidosen wurden häufig  auch bei Euglykämie oder bei Glukosewerten unter 250 mg/dl  gesehen. Zu weiteren, unerwünschten Nebenwirkungen zählten unter anderem vermehrte Genitalmykosen und auch Harntraktinfekte, mit Sotagliflozin sah man noch gehäuft Virusinfekte / Pneumonien, Nausea und Diarrhoen.

Kommentar

Von meisten Studienautoren wurde das Problem potenziell tödlicher Ketoazidosen als beherrschbar („manageable“) bezeichnet:  Zunächst seien Patienten mit einer geringen Insulintagesdosis (es wurde eine untere Grenze von 0.6 Einheiten pro kg Körpergewicht vorgeschlagen),  niedrigem Body Mass Index, gehäuften und schweren Hypoglykämien,  vor allem aber von Ketoazidosen in der jüngeren Vorgeschichte von einer Kombinationsbehandlung mit Insulin und  Gliflozinen auszuschließen. Die Schulung der Patienten und der Ärzte müsse speziell um das Ketoazidoseproblem erweitert werden. Die Patienten sollten einen entsprechenden Ausweis bei sich tragen und die Ketonkörper im Blut sollten kontinuierlich gemessen werden. Man schlug sogar tägliche Messungen vor. Bei Insulin- und Kohlehydratmangel sowie unerklärlichen unerwünschten Zuständen müsse man das Gliflozin sofort absetzen,  wie etwa auch vor Operationen oder Infekten.

Die unabhängigen Kommentatoren der Studien waren jedoch zurückhaltend bis ablehnend: Simeon L. Taylor aus Baltimore meinte auf dem ADA-Kongress 2018 in Orlando, das Risiko potenziell tödlicher Ketoazidosen könne wohl nicht angemessen verringert werden. Wenn diese schon von den Studienärzten als Diabetesexperten bei den Studienpatienten nicht verhindert werden konnten, so würde dies in der „real world“ trotz aller empfohlenen Schulungs- und Kontrollmaßnahmen noch wesentlich gravierender sein, insbesondere auf dem flachen Land und abseits größerer Städte mit ihren Diabeteszentren. Taylor bewertete auch die HbA1c-Absenkungen von etwa 0.25 bis 0.4 % trotz statistischer Signifikanz als klinisch wenig bedeutsam und sprach sich gegen eine Zulassung in den USA aus (1). Nach der Präsentation der EASE-Studien mit Empagliflozin auf dem EASD-Kongress 2018 in Berlin (2) wies Thomas Pieber aus Graz darauf hin, dass unter Gliflozinen ein „Symptomenverlust für Ketoazidosen“ auftrete: Durst und vermehrtes Wasserlassen seien einerseits wichtige Hinweise auf eine diabetische Ketoazidose, andererseits jedoch auch typische mit SGLT2-Hemmern assoziierte Nebenwirkungen; häufig würden diabetische Ketoazidosen auch bei Euglykämie auftreten. Er empfahl weitere Studien, untern anderem mit niedrigerer Empagliflozindosis.

Der Referent diskutierte diese Thematik in den vergangenen Oktober- und Novemberwochen, vor der Sitzung einer Ad hoc – Expertengruppe der Europäischen Arzneibehörde (EMA) in London am 21. November 2018, mit etlichen der eingeladenen Diabetesexperten aus verschiedenen Ländern der Europäischen Union. Der Referent  gewann den Eindruck, dass fast alle wie auch er selbst der  Meinung waren, dass man – allerdings noch ohne Kenntnis der zusätzlich zu den bisher vorliegenden Daten erhobenen neuen Befunde und Analysen – eher zurückhaltend für einer Zulassungsempfehlung von Dapagliflozin und Sotagliflozin sein solle.  Im Januar 2019 dürfte man dann sehen, wie nach Meinungsäusserung durch das das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der EMA die Europäische Kommission entscheiden wird.

Helmut Schatz

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