Multi-Inkretin-Rezeptoragonist und kleinmolekularer GLP-1-Rezeptoragonist

Helmut Schatz, Bochum

Bochum, 6. Oktober 2022:

In diesem Jahr fand der Europäische Diabeteskongress vom 19.-23. September 2022 in Stockholm statt. Von den vielen Beiträgen soll hier nur über einige berichtet werden.

Die Entwicklung neuer Therapiestrategien bei Diabetes mellitus wurde im DGE-Blog bereits mehrfach besprochen. Am 16. Mai 2018 wurde neben dem Glukagon/GLP-1-Co-Agonisten und dem GLP-1/GIP-Co-Agonisten – letzterer inzwischen als ein  „Twincretin“, das  Tirzepatid in den USA und in der Europäischen Union als Mounjaro zugelassen, auch über unimolekulare Triagonisten aus Komponenten eines  GLP-1-Agonisten, Glukagon und GIP referiert, der sich damals bei Novo Nordisk (NN9542) im Stadium I und bei einigen weiteren  Firmen im präklinischen Stadium der Entwicklung  befand (1).

Jetzt berichteten Milicevic und Mitarbeiter von der Firma Lilly über die Phase I, eine proof of concept-study eines derartigen (s.o.) Triagonisten , LY3437943 (LY) an 72 Typ-2-Diabetespatienten  randomisiert (9:3:1) in fünf steigend dosierte Kohorten mit  s.c. injiziertem LY, Plazebo und Dulaglutid (1.5 mg) über 12 Wochen. Es ergab sich unter LY ein HbA1c-Abfall von 1.59% in der  höchsten und  1.90% in der zweithöchsten Dosierung, und ein Gewichtsverlust von 8.65 kg in der höchsten und  7.52 kg in der zweithöchsten Dosierung.  Mit der höchsten LY-Dosierung fand sich aber auch die höchste Rate an gastrointestinalen Nebenwirkungen und der Puls stieg um 10 Schläge/min an. Mit der zweithöchsten LY-Dosis waren die  gastrointestinalen Nebenwirkungen vergleichbar mit denen unter  Dulaglutid. Jetzt wird der Triagonist LY in einem Phase II – Programm untersucht werden.

Buckeridge at al. von der Firma Pfizer stellten die Ergebnisse ihrer Phase I – Studie mit PF-07081532 vor, einem kleinen Molekül eines Glukagon-1-Rezeptoragonisten zur 1x täglichen oralen Anwendung vor, geprüft bei mit Metformin ungenügend eingestelltem Typ-2-Diabetes sowie bei nicht-diabetischen Erwachsenen mit Obesitas.

Es wurden 51 Patienten mit Typ-2-Diabetes für 28 und 42 Tage getestet, und  15 Adipöse ohne Diabetes für 42 Tage. Die Glukose und das Gewicht nahmen deutlich ab:  Die Nüchternblutglukose wurde ebenso gesenkt wie der mittleren Tages-Glukosewert auf 91 –bis 99 mg/dl Glukose nach 28 bzw. 42 Tagen; unter Plazebo sank sie um 29 mg/dl. Die HbA1c-Reduktion erreichte unter der höchsten Dosierung  –1.6%. Die Gewichtsabnahme betrug bei Diabetespatienten bis zu 5 kg nach 28 bis 42 Tagen, verglichen mit 2 kg unter Plazebo. Der Gewichtsverlust der Adipösen ohne Diabetes lag in gleicher Größenordnung. Die unerwünschten Nebenwirkungen traten bei 30-50% der Teilnehmer auf und wurden als  „mild“,  bechrieben, in den Laborwerten und im EKG zeigten sich nach 28 Tagen keine Abnormitäten. Man muss nun abwarten, was sich bei den Phase II – Studien ergeben wird.

Helmut Schatz