Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
(Prof. Helmut Schatz, Bochum)

Selumetinib durchbricht bei fortgeschrittenem Schilddrüsenkrebs Radiojod-Resistenz


Bochum, 25. Februar 2013: Bei 12 von 20 Patienten mit bereits Radiojod-refraktärem, metastasiertem Schilddrüsenkrebs wurde durch Selumetinib (AZD6244, ARRY-142886), einen Hemmer der MAPK-(Mitogen-Activated Protein Kinase-)-Kinase eine erneute Aufnahme von radioaktivem Jod-124 erreicht. Bei 8 Patienten reichte diese für eine Radiojod-Therapie aus. Fünf der 8 daraufhin Radiojod-behandelten Patienten kamen in eine Teilremission, bei den übrigen 3 stellte sich ein stabiler Zustand ein. Thyreoglobulin fiel bei den 8 Patienten um im Mittel 89% ab (1).

Histologisch handelte es sich unter den 20 Patienten bei 5 um ein klassisches papilläres Karzinom, bei 8 um dessen „tall cell“-Variante und bei 7 um ein wenig differenziertes Karzinom. Die „wenig diffenrenzierten Schilddrüsenkarzinome“ stehen histologisch zwischen den gut differenzierten und den anaplastischen Karzinomen, ohne die Charakteristika für ein papilläres oder follikuläres Karzinom. Sie verhalten sich klinisch aggressiv mit vermehrten lokalen Kapselinvasionen. Genetisch wiesen 9 Karzinome eine BRAF V600E – Mutation auf (vgl. 2), darunter 1 wenig differenziertes Karzinom. Fünf zeigten eine NRAS-Mutation: Alle 5 waren histologisch wenig differenzierte Karzinome. Dreimal fand man ein RET/PTC rearrangement, darunter 1 wenig differenziertes Karzinom. Bei 3 Tumoren fanden sich bei den geprüften Genen keine Mutationen .

Bei sämtlichen 5 Patienten mit einer NRAS-Mutation wurde durch Selumetinib-Vorbehandlung eine für eine Radiojodtherapie ausreichend hohe Radionuklid-Aufnahme erzielt. Bei 4 der 9 Patienten mit der BRAF V600E-Mutation wurde die Radionuklid-Aufnahme ebenfalls erhöht. Ein besonderer technischer Fortschritt der am Sloan-Kettering Cancer Center und dem Weill Cornell Medical College in New York durchgeführten Studie war, dass die Jodaufnahme vor und nach Vorbehandlung mit Selumetinib gezielt an einzelnen Metastasen gemessen wurde. Dazu diente die Serien- Jod-124-Positronen-Emissionstomographie (PET)-Computertomographie (CT) und nicht die traditionelle Ganzkörperszintigraphie mit Jod-131. Dadurch konnte für jeden Patienten individuell die Strahlendosis ermittelt werden.

Die Nebenwirkungen wie Fatigue, makulopapulöses Exanthem und akneiforme Hauterscheinungen wurden als leicht bis mittelgradig eingestuft. Leichtgradige Transaminasenerhöhungen waren nach Therapieende rückläufig. Bei 1 Patienten kam es allerdings nach über 51 Wochen zu einem Myelodysplastischen Syndrom, mit Verdacht auf Übergang in eine akute Leukämie.

Kommentar des Referenten

Selumetinib wurde bereits bei einer Reihe von Krebsformen getestet, unter anderem bei Ovarial- und Lungenkrebs. In dieser „proof of principle“-Studie gelang erstmals der Nachweis, dass über eine Hemmung des MAPK-Kinase-Signalwegs eine Redifferenzierung von fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinomen möglich ist, die in einem Teil wieder eine Radiojodtherapie gestattet. Interessanterweise ließ sich der positive Effekt der Selumetinib-Vorbehandlung vor allem bei Patienten mit NRAS-Mutationen nachweisen. Dies waren die Patienten mit einem wenig differenzierten Schilddrüsenkarzinom, einer Entität, die dringend eine Therapieoption benötigt.

Die hier besprochene Studie (1) erfolgte bei metastasiertem, bereits mit Radiojod bis zur Resistenz vorbehandeltem Schilddrüsenkarzinom. James A. Fagin, der Senior-Autor, kündigte jetzt eine große, internationale Phase III-Studie an (3). In die neue Untersuchungsreihe will man Patienten nach totaler Thyreoidektomie einschließen, die als Hochrisiko-Patienten eingestuft wurden. Da bekannt ist, dass diese nicht gut auf Radiojod ansprechen, will man Selumetinib als adjuvante Therapie einsetzen, um mehr Remissionen und hoffentlich auch Heilungen zu erzielen.

Helmut Schatz

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Literatur

(1) Alan L. Ho et al.: Selumetinib-enhanced radioiodine uptake in advanced thyroid cancer.
New Engl. J. Med., 14. Februar 2013: 368: 623-632

(2) Helmut Schatz: Schilddrüsenkrebs weist heute ein anderes genetisches Muster als noch vor 15 Jahren auf: Änderung durch Schadstoffe aus der Umwelt und Strahlenbelastung?
DEG-Blog-Beitrag vom 1.10.2012

(3) James A. Fagin, in: Roxanne Nelson: Novel agents nixes radioiodine resistance in thyroid cancer.
Medscape. Feb 13, 2013.
http://www.medscape.com/viewarticle/779274_print

Publiziert am von Prof. Helmut Schatz
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